Nature|浙江大学王迪团队表明GasderminD介导的代谢串扰促进组织修复

早期促再生生态位的建立对组织再生至关重要。GSDMD依赖的焦亡解释了炎症细胞因子在各种损害中的释放。然而，人们对其在组织再生和体内平衡维持中的作用知之甚少。

2024年9月11日，浙江大学王迪团队在Nature在线发表题为“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”的研究论文，该研究表明Gasdermin D介导的代谢串扰促进组织修复。该研究发现巨噬细胞GSDMD缺乏延迟了组织恢复，对局部炎症环境或溶解性焦亡过程几乎没有影响。过度活化的巨噬细胞的代谢物分泌组分析揭示了GSDMD的非规范代谢物分泌功能。

进一步发现11,12-环氧二碳三烯酸(11,12-EET)是一种生物活性的促愈合的氧脂素，由过度活跃的巨噬细胞以GSDMD依赖的方式分泌。事实上，11,12-EET通过直接补充或删除其水解酶Ephx2积累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中积累。连续11,12-EET治疗可使衰老肌肉恢复活力。在机制上，11,12-EET通过调节FGF液-液相分离来放大FGF-FGFR信号，从而促进肌肉干细胞(MuSCs)的激活和增殖。这些数据描述了巨噬细胞和MuSCs之间GSDMD引导的代谢物串扰控制修复过程，这为损伤或衰老组织的再生提供了新的治疗见解。

在后生动物中，再生过程依赖于伤口微环境中各种细胞类型的协调，其中巨噬细胞起着核心作用。在组织再生过程中，巨噬细胞的功能状态是动态的，与基质和其他免疫成分产生明显的串扰，从而实现成功的愈合过程。这种复杂的细胞间通讯不仅包括传统的蛋白质配体-受体对，还包括作为信使在伤口微环境中扩散的小代谢物。尽管巨噬细胞引导的代谢相互作用的重要性已经被提出，但这些代谢信号如何被主动释放到伤口愈合环境中，以及它们对邻近细胞的潜在影响，研究较少。

炎症是一种进化上保守的过程，通过加强对体内平衡的防御，保持组织和器官的功能和结构的完整性，从而保护机体免受有害的损害。作为各种炎症级联反应的高潮，GSDMD的裂解形成膜孔，引发焦亡，这允许大量促炎细胞因子的释放，赋予其在抵御病原体入侵和炎症疾病中的主要贡献。除了其在细胞死亡中的典型作用外，已经报道了GSDMD在不同情况下调节细胞内稳态中与焦热无关的方面，但关于GSDMD的这种非典型功能是否参与组织再生过程知之甚少。尽管有报道称有一些小的蛋白质通过GSDMD孔分泌，但完整的代谢分泌组及其对生理过程的影响尚未明确。

该研究发现11,12-EET是一种具有代表性的生物活性脂质，在损伤后早期由过度激活的巨噬细胞分泌，它作为组织信使促进MuSC肌肉生成。此外，再生过程中肌肉内代谢物的不同分泌组模式，再次表明代谢相互作用是组织再生过程中的关键调节因子。系统分析这些代谢物及其在再生中的功能有助于描述促进伤口愈合的新细胞-细胞串扰。再生能力的急剧丧失通常伴随着衰老。衰老肌肉中EPHX2的积累导致其11,12-EET的水平减少。该研究表明，失调的肌内代谢物景观是导致衰老相关修复缺陷的众多因素之一，这突出了免疫-MuSC代谢物串扰在调节肌肉再生中的多效性有益作用，为改善干细胞治疗的临床结果提供了治疗见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7