Nature子刊：老药新用，两种常用抗生素可诱导心脏再生

　　心力衰竭（Heart Failure）是一种影响全球约3000万人的严重疾病，在成年人中发生的原因是心肌损伤后无法自我修复。虽然成人心脏中的心肌细胞更新正常，但其更新速率不足以在心肌细胞大量丢失后恢复心脏功能。

　　然而，新生哺乳动物和某些低等脊椎动物具有强大的心脏再生能力，它们的心肌细胞在损伤后可快速增殖，以恢复正常心脏功能。但不幸的是，哺乳动物在出生后第7天（P7）失去了再生能力，这也标志着心肌细胞增殖的结束。哺乳动物出生后的血流和氧气水平发生显著变化，这触发了多个途径，促进心肌细胞生长模式从增生到肥大的转变，导致细胞周期永久停止。

　　对小鼠的研究显示，a在心肌梗死后，消除转录因子Meis1和Hoxb13可逆转成年心肌细胞周期阻滞并显著增强左心室功能。这提示了我们，通过抑制Meis1和Hoxb13的转录活性来刺激心肌细胞的生长，可能是一种有前途的心脏再生方法。

　　2024年3月11日，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 Nature Cardiovascular Research 期刊 发表了题为：Identification of FDA-approved drugs that induce heart regeneration in mammals 的研究论文。

　　该研究结合生化实验和计算筛选，确定了两种FDA批准的常用抗生素——巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin）可诱导心肌细胞增殖和心脏再生，二者联合使用，在心肌梗死小鼠模型和心脏缺血/再灌注损伤猪模型中成功诱导了心肌细胞增殖，改善了左心室收缩功能，并减少了瘢痕形成。

　　在这项最新研究中，研究团队使用了从X射线晶体学到小型和大型动物研究等多个学科的筛选工具，从已获得FDA批准的药物中寻找可以阻断Meis1和Hoxb13活性并刺激活体生物心肌细胞生长和心脏再生的药物。

　　筛选结果显示，巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin）是其中最优的两个候选药物，它们能够诱导新生大鼠心室肌细胞（NRVM）有丝分裂，并能够抑制Meis1和Hoxb13的转录活性。X射线晶体结构分析证实，这两种抗生素都与Meis1的Hoxb13相互作用结构域附近结合，进而干扰这两种转录因子与DNA的结合。

　　接下来，研究团队进一步证实了巴龙霉素和新霉素的联合使用可以刺激心肌细胞生长，并促进心脏再生。在两种心肌梗死小鼠模型中，巴龙霉素和新霉素的联合使用产生了最显著的左心室射血分数增强。

　　最后，研究团队在大型哺乳动物（猪）中验证了巴龙霉素和新霉素的联合使用促进心脏再生潜力。结果显示，从缺血再灌注损伤一周后开始，每天静脉注射巴龙霉素和新霉素的混合物，使缺血再灌注损伤的猪模型的左心室短轴缩短率（评价左心室收缩率的指标）显著改善，此外，这种治疗还增加了心肌细胞有丝分裂的标志物，并减少了损伤后疤痕的大小。

　　总的来说，该研究筛选到了两种已获FDA批准的常用抗生素——巴龙霉素（Paromomycin）和新霉素（Neomycin），它们通过阻断转录因子Meis1和Hoxb13的活性，在心肌梗死小鼠模型和心脏缺血/再灌注损伤猪模型中诱导心肌细胞增殖，改善左心室收缩功能，减少瘢痕形成。这些发现使研究人员更接近于在心力衰竭的临床试验中使用巴龙霉素和新霉素。