Nature子刊：转座子系统助力肿瘤研究

　　明尼苏达大学共济会癌症中心的研究人员，开发了恶性外周神经鞘肿瘤MPNST的小鼠模型，并在其中鉴定了引发这类癌症的新基因和通路，文章于本周发表在Nature旗下的Nature Genetics杂志上。

　　David Largaespada教授领导的研究人员，为了鉴定促进MPNST发展的遗传学因素，在小鼠体内构建了以“睡美人”转座子(Sleeping Beauty)为基础的体细胞突变系统。他们利用这一模型来研究MPNST的发展，鉴定肿瘤相关的基因和通路。

　　恶性外周神经鞘肿瘤是一种侵袭性的肉瘤，主要影响包围着神经的结缔组织。这种疾病一般为散发，或者伴有I型神经纤维瘤病(NF1)。MPNST的症状包括手臂和腿部肿胀，肿瘤发生处僵直且疼痛等。在I型神经纤维瘤病的成人患者中，MPNST是最常见的恶性肿瘤，也是造成NF1患者死亡的主要原因。迄今为止，人们还不清楚引发MPNST的确切病因。

　　恶性外周神经鞘肿瘤具有很强的侵袭性，癌转移的发生率高。因此，对于长期治疗而言，手术切除、放疗和化疗的效果均不理想。发生了癌转移的患者，只有不到四分之一能活到五年。

　　在这项研究中，研究人员吃惊的发现，FOXR2基因与恶性外周神经鞘肿瘤的生长有内在联系。此前，由于该基因的功能还不明确，FOXR2并未引起人们的重视。

　　“我们构建的新小鼠模型显示，在MPNST发展过程中FOXR2是一个重要的基因。我们通过实验明确了FOXR2基因的作用，该基因负责维持MPNST的侵袭性，”文章的第一作者Eric Rahrmann说。“当我们关闭FOXR2基因时，MPNST肿瘤的生长能力显著下降。”

　　研究人员还发现，Wnt信号通路的激活能够驱动MPNST的发展。此前的研究显示，Wnt信号通路与结肠癌高度相关，但从未将其与MPNST关联起来。研究人员指出，Wnt信号通路可以成为治疗MPNST的有效靶点。

　　此外，研究还显示许多MPNST中，发生了NF1基因和PTEN基因的双重损失。实验证实，这对基因的缺失会引发恶性外周神经鞘肿瘤。此前有研究指出，这两个基因分别代表了MPNST相关的两条通路，但并未揭示二者协同起作用的程度。

　　现在，研究人员正在利用小鼠模型和来自原发性肿瘤的人类细胞系，测试一些现有药物的治疗效果。“我们希望知道这些药物能否用于治疗MPNST患者，”Largaespada说。同时，他们也在寻求更直接的途径来靶标MPNST肿瘤，例如利用Wnt通路、以及NF1-PTEN通路。