Nature揭秘染色体保护因子

　　我们想当然的认为我们的染色体不会粘在一起，实际如果没有TRF2蛋白这种细胞灾难将会时常发生。现在来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们发现了TRF2执行这一重要的染色体保护功能的关键细节。这一研究发现是细胞生物学领域取得的一个重大进展，对于我们了解癌症和衰老过程也具有重要意义。研究结果在线发表在2月6日的《自然》(Nature)杂志上。

　　“细胞常常将它们的染色体末端看做是DNA损伤位点，没有TRF2，它们会尝试通过将不同的染色体融合到一起，来‘修复’这些位点。人们普遍认为TRF2在掩藏染色体末端不被DNA修复机器识别中被动发挥作用，但我们发现它也积极抑制了这种修复反应。”

　　保护帽

　　TRF2是定位在染色体末端端粒上的一个蛋白保护帽的组成部分。端粒随着每次细胞分裂而缩短，当它们变得过短时(例如，在衰老生物体中)，TRF2 不再能够定位在染色体末端。在这种情况下，染色体末端暴露，DNA修复反应倾向于将脱掉帽子的染色体彼此结合。这一行为会导致染色体融合到一起，造成细胞死亡。或是在某些情况下，导致生长失控引起癌症。

　　2007年，洛克菲勒大学的博士后研究人员Lazzerini Denchi发现，TRF2在某种程度上是通过阻断DNA损伤反应中一条特异的信号通路来发挥作用。在新研究中，他和斯克里普斯研究所的同事们更详细地探究了TRF2的功能。

　　“我们发现TRF2利用了两步机制来保护染色体末端，”论文的主要作者、Lazzerini Denchi实验室博士后研究员Keiji Okamoto说。

　　TRF2是一种具有四个功能域的复合蛋白。Okamoto通过生成人造TRF2样蛋白，探讨了这四个功能域的功能。通过研究这些人造TRF2在细胞内的功能机制，他能够确定每个功能域独立的功能。

　　揭示不同的角色

　　其中的两个功能域在抑制DNA损伤反应中发挥不同的作用。Okamoto 说：“一个叫做TRFH的功能域阻止了DNA反应信号中的初始步骤，即DNA损伤因子γH2AX定位。”它有可能是通过诱导端粒发生结构改变，掩藏其不被 DNA损伤机器识别而实现这一功能的。另一个TRF2功能域，Okamoto将之命名为iDDR，单独积极地抑制了γH2AX下游DNA损伤信号的转导。

　　Okamoto和同事们发现，iDDR功能域在某种程度上是通过招募与肿瘤抑制蛋白BRCA1相关的酶活性发挥功能。BRCA1缺陷可导致DNA错误修复、基因组不稳定和癌症风险大幅度升高。(某些BRCA1突变导致了高于50%的乳腺癌或卵巢癌终身风险)。这一新发现提示，BRCA1缺陷也有可能导致端粒保护缺陷。

　　Lazzerini Denchi、Okamoto和同事们现在计划在细胞研究和转基因小鼠中，更详细地探讨TRF2的功能及伙伴蛋白。“例如，我们想更完全地解析BRCA1关联，以确定它与端粒之间的关联在预防肿瘤中的重要意义，”Lazzerini Denchi说。