Nature新研究揭示酒精导致的DNA损伤被安全修复机制

　　对酒当歌，人生几何。

　　只是美酒虽好，含酒精的饮料却是一级致癌物。

　　当酒精代谢物乙醛没能被及时分解为乙酸，乙醛就会侵入细胞诱发DNA损伤，增加细胞癌变风险。

　　一则好消息是，Nature上发表的最新研究表明：乙醛诱发的DNA损伤能被安全修复。

　　这项研究来自荷兰皇家科学院Hubrecht研究所和英国MRC分子生物学实验室，研究人员发现，人们的身体当中存在一种“解毒”机制，能够在不切断DNA的情况下，让“绑”住DNA双链、导致DNA无法解旋复制的链接交联（crosslink）裂解。

　　这一结论为降低酒精性癌症的发病率带来了新的可能性。

　　下面，在详细介绍这项研究内容之前，还是要郑重提示：

　　请勿酗酒！请勿酗酒！请勿酗酒！

酒精代谢物诱发DNA损伤

　　要解释这项研究，先得从酒精如何造成DNA损伤说起。

　　酒精饮料影响健康，与细胞摄入酒精后产生的乙醛有关。

　　当乙醛在细胞中积聚，就会与DNA反应，造成DNA双链之间形成链间交联（ICL）。

　　这么一来，DNA就被锁死了。

△图源：英国MRC分子生物学实验室

　　中学生物知识告诉我们，DNA复制的机制是半保留复制，双链DNA会解开成为单链，两条单链各自成为复制模板，合成新的DNA分子。

　　被锁住的DNA，自然无法复制，从而造成损伤。

新的DNA修复机制

　　那么，这种损伤就不能修复了吗？

　　其实，我们的身体针对乙醛带来的伤害，有两重保护。

　　第一重保护，与乙醛脱氢酶2（ALDH2）有关，这种酶能将乙醛转化为无害的乙酸。不过，在亚洲人群中，普遍存在这种酶失活的现象——这也是喝酒上脸的原因所在。

　　第二重保护，就是修复乙醛诱发的DNA交联损伤。

　　此前，科学家们已经发现，DNA交联损伤可以通过范可尼贫血（FA）通路修复。

　　方法很直接，就是把“锁”住的部分剪开。

　　但这样一来，DNA就断裂了。这就导致了新的风险：染色体重排，细胞癌变。

　　而Nature刊登的这项最新研究，发现了一种新的修复途径：破坏乙醛交联本身，不切断DNA。

　　这种修复机制涉及DNA复制，但与FA通路无关，并且比上述修复方式更快。更重要的是，既避免了DNA断裂，也没有无碱基位点产生。

　　从结果上来看，在经过这种方式的修复之后，DNA一条链的碱基恢复正常，但另一条链上会留下乙醛带来的加合物。

　　遗憾的是，这项研究并没能揭示这种修复机制是如何发生的。

　　对此，科学家们提出了两种假设。

　　第一，交联是因DNA解旋复制过程中产生的机械力而自然发生裂解的。

　　第二，是酶促作用的结果。

　　如果后续的研究能证实这是一个酶促过程，并鉴定出在这种修复途径中裂解交联的蛋白质，那么就会给治疗范可尼贫血（FA）、降低酒精性癌症发病率带来新的可能性。

研究团队

　　这项研究有来自7所科研机构的研究人员参与。包括英国MRC分子生物学实验室，荷兰皇家科学院Hubrecht研究所，英国谢菲尔德大学，牛津大学约翰·拉德克里夫医院，帝国理工学院，捷克科学院以及剑桥大学。

　　论文有两位共同一作。

Michael R. Hodskinson，英国MRC分子生物学实验室高级科学家，于谢菲尔德大学获生物化学博士学位。

　　Alice Bolner，荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士在读，师从论文通讯作者Puck Knipscheer，从事范可尼贫血蛋白研究。