NatureCancer：这数十种非抗肿瘤药物竟能杀死癌细胞？

　　将现有药物用于新的临床适应症的前景诱人：对于已被证明对人类安全的药物，可以进行快速的临床转化，如阿司匹林和二甲双胍。

　　近日，发表在Nature Cancer上的一项新研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）布罗德研究所和哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所的科学家团队发现，用于治疗糖尿病、炎症、酗酒、甚至是犬类关节炎的药物也可以杀死实验室里的癌细胞。

　　研究人员系统地分析了几千种已开发的药物化合物，发现了近50种此前未识别出具有抗癌活性的物质。这一惊人的的发现还揭示出新的药物机制和靶点，为加速开发抗癌新药或重新利用现有药物治疗癌症提供了可能。

　　该研究通讯作者、布罗德研究所负责人兼首席科学官、哈佛医学院儿科教授Todd Golub说：“我们本以为能找到一种具有抗癌功能的化合物就已经很幸运了，但我们却惊讶地发现了这么多的化合物。”

　　这是迄今为止利用布罗德研究所药物再利用中心的最大规模研究，该中心目前收集了6000多种已获FDA批准或已在临床试验中证明安全的药物和化合物（在研究进行时，该中心包含4518种药物）。这项研究也标志着研究人员首次针对绝大部分非癌症药物的整合进行了抗癌能力的筛选。

　　从历史上看，科学家们的确偶然发现了一些现有药物的新用途，例如发现阿司匹林对心血管的益处。该研究第一作者、达纳-法伯癌症研究所的肿瘤学家、Golub实验室的研究员、药物再利用中心的联合创始人Steven Corsello说：“我们创建了药物再利用中心，是让研究人员能够以更慎重的方式做出这些意外发现。”

　　研究人员使用来自布罗德研究所癌细胞系百科全书（CCLE）中的578种人类癌细胞系测试药物再利用中心的所有化合物。 他们使用了Golub实验室开发的一种名为PRISM的分子条形码方法，用DNA条形码标记每个细胞系，这样就可以在每个培养皿中汇集多个细胞系，从而更快地进行更大规模的实验。然后，研究团队将每一组编码过条形码的细胞暴露在一个来自“再利用库”中的单一化合物中，并测量了癌细胞的存活率。

　　他们发现了将近50种非癌症药物（包括最初开发用来降低胆固醇或减轻炎症的）杀死了一些癌细胞，而不会影响其他的细胞。

　　一些化合物以意想不到的方式杀了死癌细胞。

　　Corsello说：“大多数现有的抗癌药物都是通过阻断蛋白质发挥作用的，但是我们发现，这些化合物也可以通过其他机制起作用。”他和同事们确定的40多种药物中，有一些似乎不是通过抑制蛋白质发挥作用，而是激活蛋白质或稳定蛋白质之间的相互作用来发挥作用。例如，研究团队发现，十多种非肿瘤药物通过稳定PDE3A与另一种名为SLFN12的蛋白质之间的相互作用而杀死表达PDE3A的癌细胞，这些药物机制是以前是未知的。

　　Corsello说，与不基于细胞的传统高通量筛选方法相比，该研究中使用的基于细胞的方法（可测量细胞存活率）更容易发现这些意外的药物机制。

　　在研究中，大多数杀死癌细胞的非肿瘤药物都是通过与以前未识别的分子靶点相互作用而起作用的。例如，原本计划用于人类但被批准用于治疗犬类关节炎的抗炎药替泊沙林（tepoxalin），通过靶向细胞中过度表达MDR1蛋白质的未知靶点而杀死癌细胞，该蛋白通常会导致对化疗药物的抗性。

　　研究人员还可以通过查看CCLE数据库中包含的基因组特征（例如突变和甲基化水平）来预测某些药物是否可以杀死特定细胞系。这表明这些特征在未来可以作为生物标志物用以识别最有可能从某些药物中受益的患者。例如，治疗酒精依赖的药物双硫仑（Antabuse）能够杀死携带导致金属硫蛋白耗尽的突变细胞系。最初开发用于治疗糖尿病的含钒化合物能够杀死表达硫酸盐转运蛋白SLC26A2的癌细胞。

　　Corsello说：“基因组特征为我们提供了有关药物作用方式的一些初步假设，然后我们可以在实验室中研究这些药物。对这些药物杀死癌细胞方式的理解为我们开发新疗法提供了一个起点。”

　　研究人员希望能够利用更多的癌细胞系研究“药物再利用中心”数据库中的化合物，并使该数据库包括更多在人体中经过测试的化合物。研究团队还将继续分析这项研究的数据，并已将这些数据与科学界公开共享（https：//depmap.org），以更好地理解驱动这些化合物的选择性活性的因素。

　　Corsello说：“这是一个很好的初始数据集，在未来扩展这个数据库肯定会带来更大的益处。”