NatureGenetics：靶向性抗癌药物为何失效

　　加州大学的科学家们发现，蛋白YAP在癌症对靶向性治疗的抵抗中扮演了关键性作用。正常情况下，这种蛋白主要负责在发育阶段驱动器官生长，在成年阶段调控器官大小。

　　这项发表在Nature Genetics杂志上的研究，展示了高水平YAP帮助癌细胞生存的具体机制。研究显示，联合疗法可以克服癌细胞对单个靶向性药物的抵抗。

　　近年来，针对特定基因突变的癌症药物在临床上取得了一定的成功。不过，患者还是会对这些疗法发展出抗性。这可能是因为癌细胞采用了另一种不受药物影响的生存机制。虽然医生们可以在抗性出现之后选择另一种靶向性药物，但大多数研究者认为最好的策略是先发制人，从一开始就通过特定组合的靶向性药物切断癌细胞的逃生之路。

　　“我们需要预知肿瘤细胞遇到靶向性药物之后最依赖的生存策略，”文章的资深作者Trever Bivona说。“我们希望在治疗一开始就扼杀癌细胞逃生的可能。”

　　Bivona领导研究团队在BRAF突变的肺癌细胞中，用shRNA一个个抑制了五千多种蛋白的活性。与此同时，他们用针对BRAF 缺陷的癌症药物vemurafenib（Zelboraf）处理细胞，以寻找对治疗效果有影响的蛋白。研究显示，针对YAP的shRNA能够显著提高药物的有效性。

　　随后，研究人员对MEK（BRAF激活蛋白）靶向药物trametinib（Mekinist），以及其他携带BRAF突变的癌细胞（人类黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌）进行了同样的研究。这些研究表明，沉默YAP能够增强vemurafenib和trametinib的治疗效果。

　　研究人员还研究了携带RAS突变的癌细胞。存在RAS突变的癌症特别令人头疼，因为RAS被普遍认为是“无药可及”的，目前还缺乏有效的靶向性治疗方法。RAS蛋白也能激活MEK，但MEK靶向性药物对RAS突变的肿瘤患者并不特别有效。

　　然而研究人员发现，在RAS突变的肺癌、黑色素瘤和胰腺癌细胞中，YAP抑制能使MEK抑制剂trametinib变得高度有效。这一结果也得到了动物实验的支持。

　　这项研究中的临床肿瘤样本显示，在患者接受任何治疗之前，YAP在BRAF和RAS突变的肺癌和黑色素瘤中高度表达。肿瘤中YAP水平更高的患者，在接受BRAF或MEK抑制剂治疗时效果更差。当患者对治疗发展出抗性时，肿瘤的YAP水平进一步提升。

　　进一步研究表明，YAP通过一个涉及BCL-xL蛋白的机制在多种癌症中发挥效果。BCL-xL蛋白主要负责发送信号阻止细胞自毁。癌细胞中的高水平YAP使BCL-xL持续激活，压倒了靶向性药物的治疗作用。

　　BCL-xL抑制剂能够大大增强vemurafenib或trametinib的疗效。这说明同时靶标MEK和YAP通路，可以有效克服许多BRAF和RAS突变肿瘤对靶向性治疗的抗性。BCL-xL在机体中有着很广泛的作用，所以BCL-xL抑制剂在实际应用中可能毒性太大。Bivona准备与制药企业进行合作，开发直接靶标YAP的化合物。