Nature：克服癌症免疫疗法耐药性的新策略

　　生物通报道：美国路德维希癌症研究所的一项研究表明，目前正在临床试验中的一种实验性药物，可以逆转阻止一些“烦人”细胞的作用，这些细胞可阻止身体的免疫系统攻击肿瘤。研究人员还确定，正是这些抑制性细胞干扰了免疫检查点抑制剂的功效。这类免疫疗法解开了身体施加在免疫系统的T细胞上的制动，以在癌细胞上发动攻击。延伸阅读：癌症免疫疗法最新进展：免疫检查点阻断；Nature突破癌症免疫疗法的主要障碍。

　　Ludwig Memorial Sloan Kettering协同实验室的Taha Merghoub说：“虽然检查点抑制剂在起作用时具有持久的影响时，但并不是所有的患者对该治疗有反应。部分原因是，一些肿瘤具有肿瘤相关的髓系细胞或TAMCs，会阻止T细胞攻击肿瘤细胞。”他与Jedd Wolchok共同带领了这项研究。

　　11月8日在Nature发表的一项研究中，Merghoub和他的团队用小鼠肿瘤模型表明，TAMCs的影响可以通过一种适当的靶向治疗而得以逆转。

　　为了表明TAMCs确实参与了检查点阻断疗法的耐药性，研究人员使用一种特殊的生长促进剂，来增加它们在黑色素瘤中的数量，以制备一个适合他们研究的模型。他们发现，这使得肿瘤不太易受到检查点阻断疗法的影响。

　　Merghoub说：“我们能够使不富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤，变成富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤。”

　　在TAMCs和检查点抑制剂耐药性之间建立了一种联系之后，研究人员下一步准备测试一个假说：阻断免疫抑制细胞的活性，可提高免疫疗法的反应。为此，他们使用了Infinity Pharmaceuticals生产的一种实验性药物，被称为IPI-549。这种药物可供临床使用，可阻断抑制细胞中的一个分子，称为PI3Kγ。阻断这种分子，改变了这些免疫抑制细胞的平衡，有利于更多的免疫激活。

　　Merghoub说：“我们有效地重编程了TAMCs，把它们从‘坏人’变成了‘好人’。”

　　对于具有高浓度TAMCs的肿瘤来说，IPI-549可显著提高它们对免疫检查点阻断（ICB）疗法的反应。当给具有抑制肿瘤的小鼠服用检查点抑制剂时，只有20%的动物出现了完全缓解。当相同的药物与IPI-549共同服用时，这个比例攀升到80%。对于缺乏抑制细胞的肿瘤来说，IPI-549 没有提供任何好处。

　　Merghoub和他的团队还发现，最初对检查点抑制剂敏感的肿瘤，当用生长刺激剂增加它们的TAMC浓度时，它们呈现出反应迟钝。

　　总之，这些结果表明，TAMCs可促进检查点抑制剂的耐药性，IPI-549能选择性地阻断这些细胞，从而克服它们的抵抗力。

　　Merghoub说，这些研究结果为一种精密医学的免疫疗法，奠定了基础，这种方法将使医生根据病人的特定肿瘤分析谱，而个性化制定他们的治疗策略。他补充说：“我们现在有可能确定那些具有免疫抑制细胞的肿瘤患者，并给他们的治疗方案添加一种药物，来特异性地解除它们的武装。”

　　在美国，IPI-549目前正在进行I期临床试验，以评估其单独给药和与FDA批准的检查点抑制剂药物nivolumab（Opdivo）联合使用时的安全性。