Nature：揭示细菌中的泛素转移酶启动抗病毒免疫反应机制

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现当涉及到抵御入侵者时，细菌的运作方式与人类细胞极为相似，它们拥有开启和关闭免疫途径所需的相同核心分子机制。他们还揭示了这种共享的古老分子机制---一群称为泛素转移酶（泛素转移酶）的酶---是如何运作的。他们说，更好地了解并有可能重新编程这种分子机制，最终可能为治疗一系列人类疾病（从类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病到帕金森病等神经退行性疾病）的新方法铺平道路。相关研究结果于2023年2月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria”。

论文共同通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校生物化学系助理教授Aaron Whiteley说，“这项新的研究表明，我们与细菌没有什么不同。通过研究这些细菌过程，我们可以学到很多关于人体如何发挥作用的知识。”

下一个CRISPR？

这项新的研究并不是第一次展示细菌可以教给人类的东西。越来越多的证据表明人类免疫系统的一部分可能起源于细菌，而且在植物和动物王国中，进化产生了更复杂的细菌抗病毒工具。

2020年，美国加利福尼亚大学伯克利分校生物化学家Jennifer Doudna因CRISPR获得了诺贝尔奖，这是一种基因编辑工具。细菌利用CRISPR来对抗噬菌体。围绕CRISPR的讨论点燃了科学界对蛋白和酶在抗噬菌体免疫反应中所发挥的作用的新兴趣。

Whiteley说，“在过去的三到五年里，人们已意识到它不会随着CRISPR而结束。它的潜力是如此之大。”

进化史中的缺失环节

在这项新的研究中，Whiteley和论文共同第一作者Jane Coffin Childs与加州大学圣地亚哥分校的生物化学家合作，进一步了解一种名为cGAS（环状GMP-AMP合酶）的蛋白，人们以前已发现它既存在于人类中，也以一种更简单的形式存在于细菌中。

在细菌和人类中，当细胞感觉到病毒入侵时，cGAS对于启动下游防御至关重要。但是在细菌中是什么在调节这个过程，以前是不知道的。

Whiteley团队使用一种称为低温电镜的超高分辨率技术以及其他遗传和生物化学实验，近距离观察了cGAS在细菌中的进化前身的结构，并发现了细菌用来帮助cGAS保护细胞免受病毒攻击的额外蛋白。具体来说，他们发现细菌利用一种精简的泛素转移酶“一体化版本”来修饰它们的cGAS，其中泛素转移酶是一个复杂的酶集合，在人类中控制免疫信号转导和其他关键的细胞过程。

Cap2是CBASS功能的关键，直接与CD-NTase相互作用。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05647-4。

Ledvina说，由于细菌比人类细胞更容易进行基因操作和研究，这一发现为研究工作开辟了一个新的机会。“细菌中的泛素转移酶是我们了解这些蛋白进化史的一个缺失环节。”

对蛋白进行编辑

这项新的研究还揭示了这种分子机制是如何起作用的，确定了两种关键成分---称为Cap2（CD-NTase-associated protein 2）和Cap3（CD-NTase-associated protein 2）的蛋白---分别作为cGAS反应的开启开关和关闭开关。

Whiteley解释说，除了在免疫反应中发挥关键作用外，泛素在人类中还可以作为一种细胞垃圾的标记，引导多余或旧的蛋白被分解和破坏。当这个系统由于突变而失灵时，蛋白就会堆积起来，帕金森病等疾病就会发生。

这些作者强调，还需要进行更多的研究，但这一发现打开了令人兴奋的科学大门。就像科学家们将古老的细菌防御系统CRISPR改编成可以剪除DNA突变的剪刀式生物技术一样，Whiteley相信这种细菌泛素转移酶的一部分---Cap3，即“关闭开关”---最终可能经编程后对缺陷的蛋白进行编辑并治疗人类疾病。

Whiteley说，“我们对泛素转移酶及其进化过程了解得越多，科学界就越有能力在治疗上靶向这些蛋白。这项新的研究提供了非常明确的证据表明我们体内对维持细胞至关重要的分子机制起源于细菌，做着一些非常令人兴奋的事情。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hannah E. Ledvina et al. An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05647-4.