Nature：新研究揭示可让皮层中的祖细胞返老还童

　　大脑皮层是我们认知过程的控制中心。在胚胎发生过程中，数十种具有不同功能的神经元聚集在一起形成驱动我们思想和行为的神经回路。这些神经元由祖细胞产生，而且祖细胞以非常精确的顺序依次产生它们。虽然神经科学教科书确立了这种特化过程的不可逆转的性质，但是，在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）的研究人员如今提供了相反的证据。事实上，当祖细胞被移植到幼鼠胚胎中时，它们恢复了过去的技能并恢复青春（或者说返老还童）。通过揭示一种意想不到的祖细胞可塑性，他们揭示了大脑如何构造自己。从长远来看，这些研究结果为受损皮层回路的再生开辟了新的视角。相关研究结果于2019年8月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1515-6。

　　大脑皮层中的神经回路是我们理解世界并与之相互作用的能力的基础。因此，皮层神经元的多样性及它们构成的回路在某种程度上决定了我们思想和行为的多样性。但这些神经元是如何产生的呢？在小鼠中，在每个胚胎日，祖细胞产生特定类型的神经元，然后在第二天转移到另一种神经元类型的产生。在20世纪90年代进行的研究表明，这种进展伴随着能力的限制，就好像为了继续前进，祖细胞必须忘记如何产生先前的神经元类型。

　　日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Denis Jabaudon的实验室专注于大脑皮层的发育。去年五月，他的团队已经在Science期刊上揭示了控制祖细胞相继产生不同类型皮质神经元的时间模式。“这一次，我们研究了这些祖细胞的潜在可塑性。祖细胞成熟的规则是一成不变的吗？或者这些细胞在某些情况下能否经历一次时间退后并再次产生过去的神经元类型？”

　　解码祖细胞的可塑性

　　为了解决这些问题，这些研究人员将晚期小鼠胚胎的祖细胞移植到更早期的小鼠胚胎中，正如神经科学家们在20世纪90年代所做的那样，但这次取得相反的结果：他们发现祖细胞能够在新环境中恢复青春。“通过使用更精确的细胞分离技术，我们能够鉴定出作为真正的干细胞发挥作用的祖细胞。一旦进入新的环境，它们就会恢复青春，变得与非移植的祖细胞基本相同。因此，细胞所处的环境才是恢复青春的真正源头。此外，他们确定了负责这种细胞恢复青春的分子机制：Wnt蛋白。Jabaudon说，“我们知道Wnt信号转导对于让干细胞处于未分化状态非常重要，但在这项新的研究中，它似乎可以通过逆转细胞成熟过程而更进一步。”

　　这些研究人员随后试图通过将年轻的祖细胞移植到较老的胚胎中来加快衰老过程，结果并未取得成功。“令我们吃惊的是，我们的结果显示出与科学界认为理所当然的观点---让祖细胞恢复青春是不可能的，但是加快它们的衰老是可能的---完全相反。我们成功地让我们的细胞在时间上后退，但是不能让它们在时间上快进。”

　　因此，根深蒂固的观念认为，能力的进步意味着对能力的限制，但是这一点并不适用于这项研究。然而，一些祖细胞似乎不受这种恢复青春的影响，但为何会这样仍然是未知的。

　　皮质神经再生的原理验证

　　由于成年人只剩下很少的祖细胞，这些发现如何用于治疗目的？在分化过程结束时，祖细胞变成星形胶质细胞，这是一种在所有年龄段都能保存下来的细胞类型。那么，是否有可能让星形胶质细胞转化回祖细胞，以产生在事故或疾病出现后丢失的特定类型的神经元？Jabaudon解释道，“我们的研究为细胞可塑性提供了原理验证，尝试理解这种现象是否可用于恢复青春目的将会是有趣的。”