Nature：激活抵抗癌症的T细胞的蛋白Neo2／15

　　在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和斯坦福大学的研究人员构建出一种新的蛋白，它能够模拟一种至关重要的称为IL-2的免疫调节蛋白的作用。IL-2是一种强效的抗癌药物，可有效地治疗自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的临床应用价值。相关研究结果发表在2019年1月10日的Nature期刊上，论文标题为“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”。

　　他们利用计算机程序设计出的这种蛋白在动物模型中具有与天然存在的IL-2相同的激活抗癌T细胞的能力，但不会引发有害的副作用。这一成就为设计治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的药物开了新途径。这种新的蛋白被称为Neo-2/15，这是因为除了能够模拟IL-2的作用之外，它也能够模拟IL-15的作用。

图片来自Institute for Protein Design。

　　论文第一作者、华盛顿大学蛋白设计研究所生化学家Daniel-Adriano Silva说，“人们已尝试了30年来改变IL-2以便让它变得更安全和更有效，但是鉴于天然存在的蛋白往往不是很稳定，这已经证实是非常难以做到的。Neo-2/15非常小而且非常稳定。鉴于我们是从头开始设计它，我们了解它的所有部分，而且我们能够继续改进它，让它变得更加稳定并且具有更强的活性。”

　　论文共同作者、华盛顿大学蛋白设计研究所生化学家Umut Ulge说，“Neo-2/15具有至少与天然存在的IL-2一样好或更好的治疗特性，但是它是通过计算设计出来的，具有更低的毒性。”

　　IL-2已被用作没有其他治疗选择的癌症患者的最后治疗方法。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者，IL-2治疗能够达到高达7％的治愈率。然而，它的使用是有限的，这是因为它仅能安全地给予最健康的患者，而且仅在专业医疗中心的重症监护室中使用。

　　IL-2通过与细胞表面上的受体结合而作用于两种免疫细胞。IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然存在的IL-2能够激活携带着抗肿瘤活性的β受体和γ受体的免疫细胞（下称第一种免疫细胞），而这正是患者想要的。然而，天然存在的IL-2会优先地结合另一种类型的除了β受体和γ受体外还携带着α受体的免疫细胞（下称第二种免疫细胞）。第二种免疫细胞会引起灾难性的副作用，比如严重的毒副作用和免疫抑制。迄今为止，所有批准的IL-2药物都不幸地优先活化第二种免疫细胞。

　　然而，这种新蛋白并不优先地结合有害的免疫细胞。这种新的蛋白分子能够激活抵抗肿瘤的第一种免疫细胞，而不会优先激活导致毒副作用和免疫抑制的第二种免疫细胞。

　　论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker博士说，这些研究结果表明相比于几乎任何一种具有已知结构或者结构可被预测的生物分子，从头开始设计蛋白能够构建出具有增强的治疗特性和更少副作用的生物分子。

　　为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白，这些研究人员使用了Baker实验室开发的一种称为Rosetta的计算机程序。通过使用Rosetta，他们设计的这种蛋白具有结合并激活IL-2受体β和γ但不能结合并激活IL-2受体α的表面，其中IL-2受体α是有害的免疫细胞的一部分。

　　首先，这些研究人员设计了紧凑型蛋白作为支架，用于将IL-2受体β和γ的两个结合位点保持在适当的位置。他们随后优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终构建出的紧凑型蛋白与天然存在的IL-2完全不同。在实验室和动物模型中，它紧密结合IL-2受体β和γ，激活抵抗癌症的免疫细胞，并减缓肿瘤生长。由于这种设计的蛋白没有IL-2受体α的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。