Nature：焦亡细胞分泌的氧脂素和代谢物可促进组织修复

　　焦亡（Pyroptosis）是一种溶解性细胞死亡模式，通常由病原体感染或其他危害信号引发。焦亡在限制感染扩散和清除受损细胞方面发挥重要作用，但也与无菌性炎症疾病和自身免疫疾病有关。焦亡的关键步骤包括炎性小体的激活和caspase-1的参与，这会导致细胞膜孔洞形成和细胞裂解，同时促进炎性细胞因子白介素-1β（IL-1β）的成熟和分泌。传统观点认为，焦亡是一个组织损伤过程，然而近日比利时根特大学的Kodi S. Ravichandran团队在Nature发表了题为Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair的研究性论文，发现焦亡细胞也会释放具有组织修复特性的氧脂素和代谢物，这有望被应用于相关疾病的治疗中。

　　为探索焦亡细胞释放的除IL-1β外的其他因子，研究人员利用炭疽致死毒素（LeTox）诱导骨髓源性巨噬细胞（BMDM）发生焦亡。这种由LeTox诱导的焦亡被称为“Pyro-1”，它不需要toll样受体启动，也不诱导IL-1α和IL-1β的释放。C57BL/6小鼠的BMDMs对LeTox具有抗性，Nlrp1b转基因C57BL/6小鼠（Nlrp1b-tg）的BMDMs在LeTox作用下可发生Pyro-1焦亡。将LeTox处理过的C57BL/6 BMDM（活上清液）和Nlrp1b-tg BMDMs（Pyro-1上清液）加入C57BL/6 BMDMs中，并比较BMDMs中的基因表达变化，发现Pyro-1上清液并没有使BMDMs的炎症细胞因子表达上调，但与细胞迁移、增殖、免疫反应、组织修复和伤口愈合相关的基因表达出现了上调，脂质代谢基因表达则下调。相比之下，活上清液未能诱导BMDMs中的这些基因发生变化。进一步的实验表明，Pyro-1上清液诱导的基因特征并不依赖于IL-18。

　　接着，研究人员通过脂质组学分析发现，Pyro-1上清液富含氧脂素，特别是前列腺素E2（PGE2）。在原代小鼠成纤维细胞单层创面模型中，Pyro-1上清液可促进创面愈合。Transwell迁移实验结果表明，Pyro-1上清液促进了初级成纤维细胞和巨噬细胞的迁移。此外，在人髓样细胞中，焦亡人单核细胞的上清液同样增加了成纤维细胞的伤口闭合速度，同时也检测到了PGE2的释放。研究发现，PGE2的合成在焦亡过程中被显著诱导，这一过程依赖于caspase-1的激活和环氧合酶-2（COX-2）的活性。在焦亡后期，PGE2通过气体皮蛋白D（GSDMD）孔释放。

　　在体内皮肤伤口修复模型中，在不同时间点皮内给予Pyro-1上清液均可促进伤口愈合，其中在修复的炎症期效果最为明显。此外，用COX抑制剂处理的Pyro-1上清液仍然促进了部分伤口的修复反应，这表明除氧脂素外，焦亡细胞分泌的其他代谢物也可促进伤口修复。研究发现，Pyro-1上清液能够促进免疫细胞募集，使CD301巨噬细胞分泌的、与细胞增殖和皮肤伤口修复有关的IL-27表达增加。在给予抗体阻断IL-27后，Pyro-1上清液的伤口愈合作用降低，说明Pyro-1上清液可诱导CD301巨噬细胞分泌IL-27以促进伤口愈合。

　　总体而言，本研究揭示了焦亡细胞分泌的氧脂素和代谢物在修复组织损伤和组织再生中的作用，利用细胞焦亡或能有助于促进伤口修复，这一发现有望被应用于相关疾病的治疗。