Nature：罕见遗传病的新疗法

　　一个国际研究小组的科学家在 2 月 22 日的《Nature》上提出：阻断导致戈谢病 （Gauchers disease，GD） 和其他溶酶体贮积病（（lysosomal storage disease，LSD） 炎症和器官损伤的分子可作为一种治疗方法，这种方法比目前的治疗方法费用更低。

　　研究团队的报告数据来自溶酶体贮积病的小鼠模型，和戈谢病患者捐献的血液样本。

　　当前治疗戈谢病和其他溶酶体贮积病的方法包括酶替代疗法或底物减少疗法。这些方法分解或阻止某些脂肪分子和其他废物颗粒的积累，这些物质阻塞细胞以引起炎症，细胞和器官损伤，并且在一些情况下导致死亡。 LSD 患者缺乏分解废蛋白质和其他废颗粒的酶，如果细胞流出这些废物，机体便不能正常运行。

　　LSD 在 50 种遗传疾病中被认为是罕见的。 根据美国国立卫生研究院的资料统计，他们的出生频率为每8000例中有1例，这使得 LSD 成为卫生保健系统的主要挑战。 研究者强调需要新的治疗方法。

　　“目前的酶替代和底物减少疗法昂贵，并仍伴随炎症，恶性肿瘤和帕金森病的风险增加，”研究第一作者，辛迪加儿童人类遗传学司的科学家 Manoj Pandey 博士说。 “我们建议针对一种称为 C5aR1 的分子，它可以作为戈谢病和其他 LSD 患者的可行治疗选择。”

　　查找目标

　　通过对实验室小鼠模型和人类细胞的研究，团队表明，C5aR1 是驱动戈谢病炎症过程的关键分子途径。戈谢病炎症过程由 GBA1 的基因突变启动。 GBA1 编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），其降解脂肪分子葡萄糖神经酰胺（GC）。 C5aR1 是来自称为 C5a 的补体系统（免疫系统的一部分）的小肽（蛋白质组分）受体，其驱动几种不同类型的免疫细胞中的炎症。

　　该疾病过程开始于 GBA1 突变，驱动葡萄糖神经酰胺在免疫细胞中的广泛积累。 在目前的研究之前，连接葡萄糖神经酰胺积累与炎症的分子过程，以及炎症在疾病发展中的作用是未知的。

　　Pandey 及其同事在 Gaucher 小鼠模型中表明脾，肝，肺和骨髓免疫细胞中的炎性葡萄糖神经酰胺积累驱动对形成免疫复合物的葡萄糖神经酰胺的自身抗体的诱导。 这些免疫复合物促进 C5a 的产生和其受体 C5aR1 的活化。

　　在来自疾病小鼠模型的器官组织中，研究人员发现了丰富的 C5aR1 通过控制产生脂肪分子的酶来催化葡萄糖神经酰胺的积累的证据。 C5aR1 激活是提示葡萄糖神经酰胺形成和其降解之间的平衡。

　　研究人员还发现了来自 Gaucher 患者捐赠的血液样品的细胞中 C5aR1 和相关促炎分子的类似证据。

　　实验处理

　　基于 C5aR1 参与戈谢病过程的证据，研究人员决定在实验室小鼠模型中测试靶向分子药理学。 利用由 K?hl 开发的 C5aR 拮抗剂（C5aRA），科学家将 C5aRA 注射到小鼠的腹膜腔中。

　　在小鼠的肺，肝脏和脾脏中，促炎免疫细胞（巨噬细胞）的浸润基本上减少，并且葡萄糖神经酰胺积累几乎完全消除。

　　下一步研究

　　因为目前的项目是在小鼠模型和人类血液细胞中进行，Pandey 和他的同事强调，在确定靶向 C5aR1 是否有效和足够安全以在人类患者中进行测试之前，需要额外的研究。

　　Pandey 说研究人员将继续测试在小鼠研究中使用的 C5aRA 分子（其有效靶向人和小鼠的 C5aR）。 他们还将测试由 Alexion Pharmaceuticals（其帮助资助本研究）产生的称为 eculizumab 的市售抗 C5 单克隆抗体。 这将允许研究人员测试这些化合物作为对 Gaucher 和其他溶酶体贮积病的人类患者的新辅助治疗方法。