Nature：通过分析外显子发现与糖尿病相关的罕见DNA突变

　　近日，Nature上发表了一篇有关于2型糖尿病的大规模调查研究。该研究是目前为止最大规模的外显子测序。最终，研究人员确定了四个影响糖尿病风险的罕见变异基因。这些数据表明，未来可能还会发现数百个基因。

　　本次研究团队——牛津大学糖尿病医学教授、麻省总医院糖尿病科主任、哈佛医学院医学教授、及罗德研究所糖尿病研究组。他们分析了近4.6万来自欧洲、非洲裔美国人、拉美裔/拉丁裔、东亚和南亚血统人群的数据。以往的调查研究都是以欧洲人为调查对象，以至于一些调查研究并不具有代表性， 不能适用于其它地区的糖尿病患者。

　　密歇根大学公共卫生院生物统计学教授Michael Boehnke说：“研究大量来自不同血统的个体样本很重要， 大多数大型人口研究关注的都是欧洲血统的个体，这使得研究结果很难在全球范围内推广。研究对象群体越是多样化，信息就越多，科学性就越强。”

　　外显子测序助力

　　在这项研究中，研究人员对基因组中所有编码蛋白质的区域进行测序，即所谓的 “外显子组”(exome) 测序。

　　分析外显子组起到了补充作用。目前，全基因组关联分析 (GWAS)是寻找疾病相关变异非常流行的一种方法。这种方法可以非常有效地在整个基因组中发现常见的疾病变异， 但缺点是可能会漏掉不太常见的外显子变异。

　　因此，研究外显子组有助于找出对蛋白功能或疾病具有显著影响的变异。这为基因功能和疾病风险之间建立直接的因果关系，提供对疾病相关基因的宝贵意见，进而可以提出新的药物靶点。

　　具体来说，研究团队通过分析外显子组找出7个位点上15个变异位点具有显著关联性，其中2个是过去GWAS没有发现的新变异位点。在基因级别上，有3个基因达到显著关联。

　　这项研究的第一作者Jason Flannick说:“我们现在对罕见的DNA变异在糖尿病中的作用有了更新的认识。这些罕见变异的发现可能为药物开发提供更有价值的信息。事实上，我们可以在许多基因中发现它们与疾病相关的证据，这些基因可以作为新药的靶点，也可以用来研究疾病发展的基本过程。”

　　在该知识门户网站公开获取此次研究结果

　　研究人员打算在未来的研究中增加样本量。这可能是对2型糖尿病进行的最大规模的外显子组测序研究，其样本人数接近5万，但正如作者在文中所述，即使是那些重要的罕见变异，也可能需要7.5万至18.5万例样本。

　　该小组的所有结果都通过2型糖尿病知识门户网站在网上公开，使世界各地的科学家能够访问和使用这些信息进行自己的研究。

　　参考资料：

　　[1] Massive sequencing study links rare DNA alterations to type 2 diabetes

　　[2] Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2