PARP抑制剂“解锁”新技能！三阴性乳腺癌有望迎来新疗法

　　近年来，越来越多的抗癌药物被发现还具有其他功能。例如，CDK4/6抑制剂和某些化疗药物不仅会阻碍癌细胞的内部活动，还会使它们成为免疫系统攻击的目标。

　　近日，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所的科学家在《癌症发现》杂志上发表的一项新研究，“解锁”了另一类药物PARP抑制剂的这一“隐藏技能”。

　　与其他靶向药物类似，PARP抑制剂可以阻碍癌细胞特定的生命进程。更确切的说，是通过修复特定类型DNA损伤的途径。例如，由于BRCA基因的突变，癌细胞已经存在DNA修复问题，这时再失去第二种修复途径(PARP基因)，对癌细胞来说就是毁灭性的打击。

　　2014年，奥拉帕利成为第一个获得美国FDA批准的PARP抑制剂，用于治疗携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2018年又被批准用于遗传性BRCA突变的转移性乳腺癌。2018年，该药已正式获批在国内上市。

　　PARP抑制剂：抗癌作用“双管齐下”

　　丹娜法伯癌症研究所的这项新研究发现，三阴性乳腺癌患者使用PARP抑制剂奥拉帕利(利普卓)进行治疗，可吸引大量的免疫CD8+ T细胞聚集在肿瘤内，并与癌细胞进行斗争。研究人员追踪了癌细胞和周围组织内引发攻击的一系列事件。

　　“PARP抑制剂的抗癌作用是双管齐下的。”丹娜法伯早期药物开发中心的主任Geoffrey Shapiro说，“DNA修复途径的缺失削弱了癌细胞的内在功能，同时也使它们暴露在强大的免疫反应之下。”

　　这项新研究把重点放到了三阴性乳腺癌上。三阴性乳腺癌因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER-2)均为阴性而得名，约占所有乳腺癌病例的10-20%，且在年轻患者中更常见。这种乳腺癌被称为“最凶险的乳腺癌”，其侵袭性强，早期复发率高，内脏转移率高，预后往往较差。携带BRCA突变的三阴性乳腺癌患者(约占20%)通常对PARP抑制剂的反应比标准化疗更好，但最终会对药物产生耐药性，并复发。

　　研究人员发现，在含有BRCA和TP53变异基因的三阴性乳腺癌动物模型中，奥拉帕利的治疗促使CD8+ T细胞(癌细胞的杀手)渗透到肿瘤组织中。当CD8+ T细胞的数量大量减少时，抗癌效果也随之下降。这证明了奥拉帕利治疗癌症的成功与否，很大程度上取决于它引发免疫反应的能力。

　　奥拉帕利是如何达到这种效果的呢？一种可能性是，由于奥拉帕利的介入，肿瘤细胞的DNA修复机制逐渐崩溃，这将导致更多的基因突变，并将更多与癌症相关的蛋白质(新抗原)提上表面。这反过来又会引起免疫反应。

　　据丹娜法伯癌症研究所Constantia Pantelidou博士的说法，另一种可能性是，细胞内DNA损伤的积累激活了cGAS/STING通路，这导致细胞释放促炎细胞因子(一种免疫信号分子)，进而激活了树突状细胞。最终，免疫系统将T细胞引到肿瘤部位。

　　虽然对奥拉帕利如何达到这种效果尚未明确，但研究人员表示，既然PARP抑制剂的作用有一部分是通过触发免疫反应，因此将它们与免疫检查点抑制剂类药物结合使用，可能会更加有效。目前，这一结论正在研究中。