PLOS：破解SARS病毒的生物保护伞

　　目前，普渡大学带领的一个研究小组，已经查明如何破解SARS病毒躲过免疫系统的“保护伞”，对成功研制这种致命疾病的疫苗，跨出了关键的一步。

　　该研究负责人Andrew Mesecar指出，这项研究结果在其他冠状病毒（包括MERS）的疫苗研制中，也具有潜在的应用价值。Mesecar是普渡大学癌症结构生物学教授和生物科学与化学教授，他指出：“在制备一种弱化和安全的病毒用于减毒活疫苗方面，这项研究发现已经跨出了第一步。这也可以作为一个分子路线图，扩展到其他冠状病毒（包括MERS）的类似研究中，因为这种酶在这个家族的所有病毒中都很常见。”

　　Mesecar也是研制中东呼吸综合征冠状病毒（MERS，最近已经入侵美国本土）潜在治疗化合物的研究小组成员之一。根据疾病控制和预防中心介绍，目前这种病毒还没有治疗方法或疫苗，其致死率约为30%。因为MERS和SARS是近缘的，所以，如果对其中一种有深入的了解，就可以给我们提供一条捷径，为另外一种疾病找到有效的治疗方法或开发有效的疫苗。

　　Mesecar及其研究小组已经破解了一个类似木瓜蛋白酶的蛋白酶分子结构，该蛋白酶是SARS病毒的关键酶，并揭示出该蛋白是如何夺走宿主细胞蛋白的泛素化和ISG15的保护作用，后两者都参与触发免疫反应。

　　这项研究由美国国立卫生研究院和国家过敏和传染病研究所资助，相关结果发表在最近的《PLOS Pathogens》杂志。

　　Mesecar称：“大多数病毒，当细胞受其感染时，会发出警报触发免疫反应抗击病毒的感染，但是，有些成功入侵的病毒能够‘诱骗’免疫系统。通过剪掉这两种蛋白质，SARS能使宿主细胞的信号转导通路发生短路，并使警报系统瘫痪。通过去除这些蛋白质，这种酶可作为SARS病毒的一种生物保护伞，保证该病毒在宿主细胞中存活和复制而未被免疫系统所察觉。”

　　他说，中断细胞的自然信号通路，也会使受感染细胞与周围的细胞发生错误通讯，这会引起最终杀死这些细胞的细胞免疫反应。

　　Mesecar称：“有些治疗方法可阻止病毒复制，并阻止进一步的感染，但是并不一定能防止对病毒的一些有害反应。有时候，正是这些细胞之间通讯的混乱，造成了病毒的致命性。”

　　根据美国疾病控制中心资料显示，2003年SARS（严重急性呼吸综合征）的爆发，造成了数百人死亡和数千病例，目前还没有治愈的方法。病毒可以通过咳嗽和打喷嚏传播，并能迅速地在人与人之间传染。在SARS得以遏制之前的几个月内，就已传播到20几个国家。全球共有8098人得病，有774人死亡。自从2004年以来，一直没有SARS病例报道。

　　在2012年，国家管制物质登记计划宣布，SARS病毒是一种受管制病毒，意味着国家认为该病毒可能会对公共健康和安全构成严重的威胁。

　　SARS病毒中的木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro），除了可以使该病毒免受免疫系统的侦查，还负责将病毒多聚蛋白链剪切成单体蛋白，这个步骤对于病毒复制必不可少。他说，虽然一些治疗方法旨在防止病毒复制，但疫苗工作人员必须顾及此项功能。

　　“设计一种SARS病毒作为疫苗，目的是制备一种可在细胞内复制、但是不能抵御人体免疫系统的病毒。因此，我们需要产生足够的病毒颗粒，以便促进机体的免疫系统来对抗真正的感染，而且保证每个接种疫苗的人不会因疫苗而致病。”

　　Mesecar和他的团队致力于揭开SARS病毒PLpro蛋白酶的组分，其中有些构件可能参与阻碍机体的免疫应答，而且改装这些构件时，不会影响该病毒的复制功能。

　　研究小组利用X-射线晶体学技术，来弄清楚SARS病毒PLpro蛋白酶与泛素结合所形成复合体的三维结构。这种结构可让他们能够弄清，这些蛋白质如何相互作用，是哪种氨基酸介导这两种蛋白的交互联系。

　　然后，他们使用计算机模型和模拟，来确定哪种氨基酸最有可能参与结合ISG15。研究人员通过对所确定的氨基酸序列进行改变，以保证SARS病毒PLpro蛋白酶不再与宿主细胞的报警蛋白质发生相互作用。接着，研究小组继续对这种经过改装的蛋白酶进行检测，确认它仍然还能在病毒复制过程中发挥作用。

　　Mesecar及其研究小组正在将这项研究结果扩展到MERS病毒。他们表明，MERS病毒PLpro蛋白酶也可以将ISG15和泛素从宿主细胞移除，并能够捕捉到MERS病毒PLpro蛋白酶泛素和ISG15蛋白相结合的结晶结构。