PNAS阐述线粒体疾病新理论

　　最近，由一位先驱科学家开展的新研究，详细阐述了线粒体功能的微小变化，如何能导致一系列常见的代谢性和退行性疾病。线粒体是我们细胞内产生能量的微小结构，含有自己的DNA。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　这项新研究表明，每个细胞中几千个线粒体DNA内的突变体和正常线粒体DNA比率如果发生微小变化，会导致核DNA内许多基因的表达发生突然的变化。

　　本研究负责人、费城儿童医院线粒体和表观医学中心主任Douglas C. Wallace博士指出：“这些研究表明，相同线粒体DNA突变的细胞比例如果发生微小变化，可导致各种不同的临床表现，这些研究向传统模型——一个单个突变导致一种单一的疾病——发出了挑战。该研究对理解代谢性和神经退行性疾病，如糖尿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病以及人类衰老，提供了关键的见解。”

　　Wallace说：“线粒体DNA突变水平的小幅增加引起的核基因表达的离散变化，类似于给冰加热所造成的相变。当加热时，冰突然变成水，随着更多的热，水突然变成蒸汽。”这里，一个量变（线粒体DNA突变比例的增加）可导致一个质变（核基因表达的同等变化，连同临床症状的离散变化）。

　　线粒体，以数百或数千个拷贝，存在于每个细胞核外面，线粒体有它们自己的DNA，不同于细胞核内众所周知的DNA。虽然线粒体DNA（mtDNA）比核DNA具有更少的基因，但是mtDNA可与核DNA交换信号，并参与生命必不可少的复杂生化反应网络。

　　Wallace当前的研究停留在，调查40多年来的线粒体奥秘。在1988年，他首次证明，线粒体DNA突变可引起人类疾病。他继续进行了大量研究，调查mtDNA突变通过破坏身体能量生产从而引发罕见和常见疾病的作用机制。

　　在目前的研究中，Wallace的研究小组调查了线粒体DNA一个特殊碱基中稳步增长的致病突变水平所产生的影响。

　　研究人员已经知道，如果人线粒体DNA的10%到30%含有这个突变，那么这个人可能会患糖尿病，有时候是自闭症。具有50%到90% mtDNA突变水平的人，会患上其他多系统疾病，特别是MELAS综合征，这种严重疾病包括大脑和肌肉损伤。超过90%的水平，患者死于婴儿期。

　　当前的研究是在体外培养的人类细胞中进行，Wallace及其同事们分析了具有不同水平的这种致病mtDNA突变的细胞，以确定它对细胞基因表达的影响。研究人员测量了细胞结构和功能、核基因表达和不同蛋白质生产的变化。

　　Wallace说：“线粒体突变会损坏它们产生能量的能力，线粒体会向细胞核发出遇险信号。但是，细胞核仅以数量有限的方式做出反应。”这些反应可能体现在，对患者离散的、深刻的影响。

　　研究结果可以延伸至一般情况

　　Wallace认为，这项研究的医学意义，可以延伸到相对罕见疾病（通常被分类为线粒体疾病）的范围以外。基因表达谱—— mtDNA突变触发大脑疾病的基因活动模式，类似于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病中发现的结果。Wallace说：“这项研究结果提供了有力证据证明了一个概念，即，常见的代谢性疾病，如糖尿病和肥胖、心脏和肌肉疾病以及神经退行性疾病，根源都在于故障线粒体的能量不足。因此，这一概念，将以前被认为彼此完全分离的一组疾病集合在一起。”

　　值得注意的是，Wallace补充说，这项研究还与衰老有关。因为线粒体突变会随着年龄的增长而积累，线粒体能量生产下降，会对心脏、大脑和维持健康和生命的相关生物系统，产生有害影响。

　　Wallace称，该研究下一步包括，调查不同的疾病与当前细胞研究中发现的各种急剧相变，有何关系。当前研究中发现的一些细胞变化、信号模式和蛋白质活性水平，可能成为疾病研究和药物开发的有用生物标志物。他补充说：“例如，对可能逆转线粒体DNA突变细胞基因表达谱变化的潜在药物进行临床前筛选，可能揭示出新的治疗方法。”

　　Wallace目前的研究巩固了他职业生涯中所提出的论点，即线粒体在所有常见人类疾病中发挥一个主要的、但很大程度上未被发现的作用。他一直认为，传统的生物医学方法集中于解剖学和个别器官，并不能提供系统生物学、生物能学集中方法产生的见解。

　　Wallace的模式转变假设，在生物医学中仍有争议。他说，这项最新研究意味着，常见疾病的复杂性，根源在于mtDNA突变中持续的线性变化和核基因表达中不连续的突然相变之间，断开了联系。如果他关于线粒体作用的整体言论争取到了更广泛的接受，目前的研究结果可能会对我们了解和治疗疾病，提供有用的通用工具。