PNAS－石艳红小组－神经干细胞研究

在9月14日的《美国国家科学院院刊》PNAS网站上公布了来自美国加州贝克曼City of Hope研究所的华裔神经学副教授石艳红（Yanhong Shi，音译）领导的研究组的一项有关神经干细胞的最新研究进展。
 
TLX是一种对神经干细胞的增殖和自我更新至关重要的转录因子。但是到目前为止，TLX介导的神经干细胞增殖和自我更新分子机制还基本不清楚。
 
在这项新的研究中，研究人员证实TLX将组蛋白乙酰基转移酶（HDAC）召集到它的下游靶标基因，以抑制它们的转录，进而调节神经干细胞的增殖。
 
TLX能感与神经干细胞中的HDAC3和HDAC5相互作用。HDAC5相互作用区位于TLX残基959－385，该区域含有一个保守的核受体——coregulator interaction motif IXXLL。HDAC3和HDAC5都被召集到了TLX靶标基因的启动子位置。HDAC的召集导致TLX靶标基因、cyclin-dependent激酶抑制剂p21CIP1/WAF1(p21)和肿瘤抑制基因pten的转录抑制。
 
HDAC活性抑制或HDAC表达的敲除导致p21和pten基因表达的激活，并且明显降低了神经干细胞的增殖水平——这意味着TLX相互作用HDAC在神经干细胞增殖过程中起到一个关键作用。
 
而且，一个TLX肽（含有最小HDAC5相互作用区域）能干扰TLX-HDAC5相互作用。这种相互作用的干扰导致p21和pten基因表达的显著活化，并导致神经干细胞增殖的明显抑制。
 
这些新发现证实神经干细胞通过利用TLX-HDAC相互作用来对p21和pten基因表达进行转录抑制的细胞增殖机制。
 
p21和pten基因都是重要的肿瘤抑制基因。此前的一项研究发现，p21基因与癌症和大多数的老年性疾病如关节炎、动脉硬化症和早老性痴呆等有重大的关系。这一研究结果有助于科学家研究新药来延缓疾病的进程。
 
芝加哥伊利诺斯州大学的Dr. Igor B.Roninson认为，当人体细胞受到破坏时，p21就会变得很活跃，合成一种可以阻止细胞生长的蛋白质，从而为细胞的修复争取时间。而且，随着机体的衰老，p21会越来越活跃。
 
Roninson和他的同事发明了一种可以控制p21活性的技术，运用这种技术，研究人员可以监测当p21基因启动时，人体哪些基因会被激活。结果发现，p21不但与细胞的许多生物学过程有关，而且还能激活一些与癌症和老年性疾病的相关基因。这些基因大部分含有疾病相关蛋白质的结构蓝图。例如，当p21激活APP基因时，APP就会产生β-淀粉肽，这种物质与早老性痴呆患者脑部老年斑的形成有关。p21还能激活感染性蛋白质SAA基因，从而导致动脉硬化症和关节炎。研究人员还发现，p21还与动脉疾病、癌症、早老性痴呆和老年等疾病的蛋白质合成有关。Roninson认为，p21的基因表达效果有助科学家研究可以阻断p21基因活性的药物，用于抗癌和延缓各种衰老性疾病的发展。
 
PTEN基因是定位于人体第10q23染色体上的肿瘤抑制基因。去年，第四军医大学西京医院普三科的研究人员在研究中发现，肝癌中PTEN表达阴性率为30.16％（19/63），显著高于正常肝组织0（0/8）和肝硬化组织7.15％（1/14）。随着恶性程度的增高，PTEN表达阴性率随之增加。PTEN表达阴性与是否转移及预后显著相关。结果表明，抑癌基因PTEN低表达多见于肝癌进展期，并与肝癌是否转移以及临床预后相关。
 
PNAS文章检索信息：
 
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0704089104
 
Applied Biological Sciences
 
Orphan nuclear receptor TLX recruits histone deacetylases to repress
 
transcription and regulate neural stem cell proliferation
 
( coregulators | NR2E1 | self-renewal )
 
GuoQiang Sun *, Ruth T. Yu , Ronald M. Evans , and Yanhong Shi *
 
*Neuroscience Division, Beckman Research Institute of City of Hope,
 
1500 East Duarte Road, Duarte, CA 91010; and Gene Expression
 
Laboratory, Howard Hughes Medical Institute, Salk Institute for
 
Biological Studies, La Jolla, CA 92037