PNAS：利用超级计算机揭示HIV1衣壳上的漏洞

　　关于HIV-1病毒如何感染我们的细胞，仍有许多东西有待发现。科学家们知道，它避开了我们免疫系统的防御，进入白细胞以递送它的基因负荷（genetic payload）并劫持细胞的转录复合物，进而产生病毒RNA的拷贝和新的HIV-1病毒。但许多细节仍然模糊不清。

　　2021年的一项重大实验发现为这个谜团带来了一些曙光，并发现这种病毒的衣壳，即一种保护它的RNA基因组的蛋白包膜，在进入目标细胞的细胞核时一直保持完整（PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2019467118）。最后，这种病毒衣壳必须保持足够长的稳定性，以便将它的致命的基因货物带入细胞核。但是最终，它必须破裂以释放它的遗传物质。科学家们还不知道的是，HIV-1病毒的外壳如何以及为何会变得不稳定。

　　德克萨斯大学奥斯汀分校德克萨斯高级计算中心的Frontera超级计算机进一步加深了科学家们对HIV-1病毒如何感染的理解，并协助生成了第一个关于它的衣壳的现实模拟，包括它蛋白、水、遗传物质和最近发现的一种叫做IP6的关键辅助因子，该辅助因子稳定和帮助形成这种衣壳。

　　芝加哥大学杰出服务教授Gregory Voth说，“这些非常大的模拟和我们所做的分析揭示了HIV-1病毒衣壳盔甲的漏洞。”Voth是近期发表在PNAS期刊上的一篇标题为“Strain and rupture of HIV-1 capsids during uncoating”的论文的通讯作者。

　　Voth及其同事们利用从马克斯-普朗克生物化学研究所细胞与病毒结构系的John Brigg博士的实验室获得的实际病毒的低温电子断层扫描数据开始研究。利用这些实验数据，他们开发了一种HIV-1病毒衣壳的全原子分子动力学模拟，接近1亿个原子。

　　这项新研究中的模拟图片显示了这种病毒衣壳上的条纹，这表明存在应力-应变（stress-strain）。它们准确地指出了这种衣壳上的蛋白晶格发生压缩或膨胀的位置，并且在经历痛苦的应变，这告诉科学家们这种应力-应变并不是完美分布的。

　　Voth说，“这是非常关键的，因为我们能够将这些晶格如何受力的模式与病毒衣壳如何实际断裂联系起来。当HIV-1病毒开始逆转录并开始产生DNA时，这些应力-应变条纹应该容易受到它的衣壳内产生的压力的影响。”

　　这些作者总结说，这些应力-应变模式与该研究的合作者之一、弗吉尼亚大学分子生理学与生物物理学系的Owen Pornillos通过额外的低温电子断层扫描实验得出的病毒衣壳如何破裂有很好的关联性。

　　Voth说，“这是迄今为止对HIV病毒衣壳最真实的模拟研究。我们还可以看到，与在更简单的晶体结构或体外重组中看到的情况相比，装入这种病毒衣壳的蛋白的构象有些不同。”

　　Voth指出，特拉华大学的Juan R. Perilla和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校已故的Klaus Schulten及其合作者于2017年在Nature Communications期刊上发表了一项研究（Nature Communications, 2017, doi:10.1038/ncomms15959）。他们在“蓝水”超级计算机上开发了第一个HIV-1衣壳的模型。然而，尽管它在当时具有开拓性，但它缺乏内部的遗传物质，IP6辅助因子，而且不是根据实际病毒衣壳的低温电子断层扫描数据建立的。

成熟的HIV-1衣壳在大小和形状上有明显的变化，图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2117781119。

　　在这项新的研究中，这种新的模型建立在所有这些成分之上。Voth说，“我们的新研究在现实建模方面向前迈出了一大步，我认为这使我们对这种衣壳有了更多的了解。”

　　药物公司吉利德在开发HIV-1治疗药物lenacapavir时采取的一种方法是利用有关HIV-1病毒衣壳的知识，使它变得更脆弱，这干扰了它释放遗传物质之前的关键破裂阶段。

　　Voth说，“这就是我们现在正在做的事情，就是鉴于这种病毒外壳的异质性，我们通过研究能否了解药物如何与之相互作用，以及我们能否设计出新的药物？”

　　更重要的是，药物设计者对“组合拳”药物的潜力感兴趣，其中一种药物分子与衣壳蛋白晶格结合，这反过来又帮助另一种药物分子结合。

　　Voth说，“超级计算机与我们开发的方法相结合，帮助揭示了HIV-1病毒的基本成分，而这些基本成分目前在实验上是极难探测的。我认为，除了在Frontera超级计算机上，我们不可能在其他地方轻易完成这些模拟。这对我们来说是一个非常宝贵的资源。”