PNAS：小鼠模型需慎用，基因表达差异大

PNAS：小鼠模型需慎用，基因表达差异大

　　小鼠被广泛用于模拟人类代谢、疾病和药物应答，是医学研究中的一个基本工具。然而斯坦福大学的研究团队指出，人类和小鼠的基因表达存在着惊人的差异，不论是蛋白编码基因还是非编码基因。这项研究发表在十一月十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　Michael Snyder及其同事在15种组织中比较了人类和小鼠的基因表达情况，包括大脑、心脏、肝脏、肾脏等等。他们发现，物种间的基因表达差异要大于组织间的差异。举例来说，小鼠肝脏与人类肝脏基因表达的相似性，要低于小鼠肝脏与小鼠心脏的相似性。这项研究使用了ENCODE、modENCODE等资源的RNA-seq数据，覆盖的组织类型更加全面。

　　“我们认为人类和小鼠在遗传学上非常类似，但它们的转录组差异其实很大，”耶鲁大学的生物信息学家Mark Gerstein评论道。

　　之前也有过类似的比较研究，不过它们得出了相反的结论。比如有研究指出，小鼠肝脏与人类肝脏基因表达的相似性，高于小鼠肝脏与小鼠大脑的相似性。Snyder认为，这些研究中的组织承担了互不相干的特殊功能，比如肾脏、睾丸、大脑、肝脏和肌肉。特化组织之间的显著差异导致“机体内的器官相似性没有得到充分的认识。”

　　Snyder及其同事在人类和小鼠中鉴定了四千多个差异性表达的基因。随后，他们分析了这些差异背后的表观遗传学改变（比如组蛋白修饰）。研究显示，当基因在某个物种高水平表达时，组蛋白H3K4me3和H3K27ac表现出更高的启动子活性。这说明小鼠和人类的基因表达差异是真实的生物学现象，不是实验或分析错误造成的

　　研究人员还对非编码RNA进行了研究。他们发现，这些转录本在组织间的多样性要大于蛋白编码基因。大多数非编码转录本具有高度的组织特异性，不过要确定哪些转录本在组织间特异性表达还需要更多的数据。此外这项研究还证明，人和小鼠之间的调控信息（比如转录因子结合）存在着较大的差距。

　　“小鼠和人类的基因基本相同，但基因的表达模式有着不可忽视的差异，”Snyder说。这项研究可以告诉我们，使用小鼠模型在哪些方面更有帮助，在哪些方面需要谨慎。这些数据也有助于人们进一步理解小鼠和人类的基本生理区别。