PNAS：新研究揭示网格蛋白在免疫突触中起着关键作用

在一项新的研究中，英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所的Mike Dustin教授和他的研究团队解释了信息如何在免疫突触中传递。这项研究可能对未来的疫苗开发和免疫疗法开发产生影响。相关研究结果于2023年2月2日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Clathrin mediates both internalization and vesicular release of triggered T cell receptor at the immunological synapse”。

这项新的研究始于论文第一作者Audun Kvalvaag对网格蛋白（clathrin）的兴趣，这种蛋白因它将胆固醇和铁等物质带入细胞以获取营养的作用而广为人知，此外，它还可产生从细胞中释放的较小信息包，即称为外泌体的囊泡。他们确定了网格蛋白在免疫突触中的新作用。

Kvalvaag说，“通过使用最先进的显微镜工具，包括在肯尼迪研究所定制的eTIRF-SIM，我们发现网格蛋白是一种常见的支架，用于将信息从T细胞推送到抗原呈递细胞（antigen presenting cell, APC），并将信息从APC拉入T细胞。”

“囊泡形式的信息通过我们称之为网格蛋白和ESCRT介导的细胞胞吐作用（clathrin- and ESCRT-mediated ectocytosis, CEME）直接从T细胞的质膜上推送出去，而T细胞从APC拉出囊泡是基于网格蛋白介导的细胞内吞作用（clathrin-mediated endocytosis, CME）过程。选择囊泡移动的方向是由不同的衔接蛋白---分别称为HRS和EPN1---控制的。”

免疫突触是适应性免疫系统的十字路口，通过它，辅助性T细胞指示B细胞诱导抗体的产生，或者杀伤性T细胞抓住受感染和癌细胞以消灭它们。

在激活过程中，T细胞受体（TCR）附着在肽-MHC（peptide–MHC, pMHC）复合物上，启动T细胞激活和TCR泛素化。Dustin和他的同事们提出了这样的观点：泛素化的TCR可以被T细胞胞吐，并在胞外囊泡中被推向抗原呈递细胞，但这如何与之前观察到的T细胞将pMHC从抗原呈递细胞拉入T细胞的情况相协调是一个谜。

HRS和EPN1与网格蛋白在TCR微簇上共定位。图片来自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2211368120。

这项新的研究发现，网格蛋白实际上通过免疫突触的双向膜交换来控制这两个过程。运动方向的选择由将TCR和clathrin连接在一起的衔接蛋白协调，以实现胞吐作用或内吞作用。

在第一种情况下，网格蛋白被HRS招募到TCR微簇，以启动CEME对TCR的释放。随后，EPN1将网格蛋白招募到剩余的TCR-pMHC簇上，以使与网格蛋白结合的pMHC从抗原呈递细胞中实现转胞吞作用（trans-endocytosis）。

Michael说，“根据这一信息，我们也许能够对T细胞进行基因改造，使得它们在十字路口成为更好的沟通者，这对疫苗接种和癌症免疫疗法有影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Audun Kvalvaag et al. Clathrin mediates both internalization and vesicular release of triggered T cell receptor at the immunological synapse. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2211368120.