PNAS：科学家发现梭菌毒素的大门

　　大的糖基化修饰毒素是不同种类致病梭状芽孢杆菌的主要毒力因子。原型是难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)毒素A和B，可导致抗生素相关的腹泻和伪膜性结肠炎。当前的毒素作用模型表明，结合的重复寡肽(CROP)的C-末端结构域可介导受体的结合。这个模型受到了糖基化的梭菌产气荚膜杆菌(Clostridium perfringens)大细胞毒素(TpeL毒素)的挑战，这种毒素缺乏CROP结构域但仍然能够使细胞中毒。

　　目前，德国佛莱堡大学实验和临床药理学及毒理学研究所的Klaus Aktories教授和Panagiotis Papatheodorou博士，发现了负责将产气荚膜杆菌毒素运入细胞的受体。TpeL是由引起气性坏疽和食物中毒的病原体C. perfringens生成的毒素。它与梭菌属(Clostridium)的许多其他医院细菌所产生的毒素非常相似。该毒素可结合表面分子并蔓延到人体细胞中，在那里它们会导致细胞的死亡。

　　Aktories教授指出：“为了阻止毒素进入细胞，很有必要找到作为‘看门人’的受体。但是很长一段时间以来，对这个关键分子的搜寻工作仍然没有取得成功。”现在，佛莱堡大学的研究人员与美国杜塞尔多夫和荷兰的同事合作，首次发现了这类梭菌毒素的一个受体。相关研究结果发表在2014年4月15日的《PNAS》杂志。

　　梭菌(Clostridia)可在人和动物中引起肠道和伤口疾病，这些疾病往往是致命的。Aktories解释说：“目前，难辨梭状芽孢杆菌感染是医院的一个特别问题。疾病往往会随着抗生素的治疗而出现，通常会导致腹泻，而且还会引起致命的内脏炎症。”毒素强行进入宿主细胞，通过在这些细胞开关上附加一个糖分子，关闭信号分子。一旦这一信号通路已被关闭，细胞就会死亡——感染组织相继死去。

　　为了找到受体，研究人员应用一种遗传选择程序，一种所谓的筛选，在这种程序中，来自人类癌细胞株细胞中的单个基因被随机关闭。利用这一程序，研究人员发现，当LRP1蛋白的编码基因在细胞表面被关闭时，细胞就对TpeL毒素产生免疫力。LRP1(代表低密度的脂蛋白受体相关蛋白1)，通常会吸收作为血液中lipidsfats运输工具的那些蛋白。研究人员指出，LRP1是长期广受欢迎的关键分子：它还能调节毒素TpeL的摄入。

　　该研究团队还提出了一种新模型，Aktories解释说：“我们的研究结果表明，有两种受体蛋白参与了其他糖携带梭菌毒素的影响。”研究人员可以使用这些结果，开发对抗梭状芽孢杆菌的新药物。Aktories希望，这些发现也将为研究人员提供新的动力，去进一步发现毒素受体。