PNAS：逆转神经信号!解密经颅磁刺激治疗重度抑郁的机制

重度抑郁症是如何发生的？人类神经影像学研究表明，重度抑郁症的神经机制不局限于单一的脑区，而可能是全脑神经网络的异常[1]。

一些研究发现，前扣带皮层（ACC）和其他参与情绪处理的脑区之间的信号紊乱可能是重度抑郁症的神经学基础，而通过刺激左背外侧前额叶皮层（DLPFC）调节ACC和其他脑区之间信号传导的经颅磁刺激可以快速缓解重度抑郁症患者的抑郁症状[1,2]。我们还能更进一步，更具体地揭示经颅磁刺激发挥作用的神经学机制吗？

在最近的《美国国家科学院院刊》上，斯坦福大学和华盛顿大学的研究人员联手发现，部分重度抑郁症患者大脑中前脑岛向ACC发送信号的神经信号传递方向被逆转，变成了ACC向前脑岛发送信号，抑郁症状越严重，信号传递错误比例越高，而经颅磁刺激治疗可以纠正错误，使患者症状缓解，这种信号传递方向的错误也可以用于重度抑郁症诊断的生物标志物[3]。

这项研究主要基于斯坦福神经调控疗法（SNT）和静息状态功能性MRI（rs-fMRI）这两个技术，SNT是经颅磁刺激的改良版本，结合先进成像技术指导高剂量的磁脉冲刺激，与传统经颅磁刺激需要持续几周的治疗相比，SNT只需要5天即可起效。

此前的大多数rs-fMRI研究都是使用功能连接检查单一脑区内的神经活动或脑区间的相互作用，功能连接并不考虑信号传递的方向性，但信号传递方向具有重要的神经生物学意义。

近年来的研究发现，rs-fMRI包含一种稳定的、高度可重复的时间结构，表现为大脑中一套规律的定向信号传导模式[4,5]，而且rs-fMRI的定向信号传导对大脑状态变化的敏感度很高，高于功能连接[6,7]。因此，研究人员认为，rs-fMRI中的定向信号传导模式可能是重度抑郁症等神经精神疾病相关异常大脑网络活动的敏感标志物。

研究人员分析了两项SNT临床试验中参与者的rs-fMRI定向信号传导模式。第一项为双盲随机临床试验，难治性抑郁症患者接受SNT或假SNT对照，第二项为开放标签临床试验，难治性抑郁症患者接受SNT。此外，还分析了非重度抑郁症的健康对照参与者的全脑定向信号传导模式。

第一项试验的参与者基线时和治疗后的rs-fMRI数据对比确定了因SNT治疗而产生了显著时间结构变化的两个脑区，而假SNT对照组则没有相应变化，这两个脑区分别是SNT的刺激位置DLPFC和双侧ACC，左侧DLPFC相对其他脑区活动提前，而ACC相对其他脑区活动延迟。

左侧DLPFC（左）活动提前，ACC（右）活动延迟

基于试验参与者事后分析的结果，前脑岛、外侧前额叶皮层和颞顶联合与ACC之间存在显著的时间结构变化，它们每一个相对于ACC都表现出活动提前，驱动了ACC相对于其他脑区活动延迟的表现。

一个现象引起了研究人员注意，基线时，参与者前脑岛和外侧前额叶皮质相对于ACC是延迟的，而SNT治疗后（一周），顺序逆转，它们相对于ACC提前了，表明了参与者信号传导方向的异常变化和SNT治疗后的逆转改善。

在第二项开放标签试验中，这种时间结构的变化也同样存在，证实了研究发现的可重复性。

相关性分析显示，左侧DLPFC活动提前与抑郁症状的改善之间没有显著关联，而ACC的活动延迟与抑郁症状的改善具有显著的相关性（p=0.02），ACC活动延迟与蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分改善之间的关联呈对数型曲线，表明ACC活动延迟的获益具有饱和效应。这些结果意味着，SNT治疗效果是基于ACC相对于前脑岛和外侧前额叶皮层等的活动延迟。

ACC活动延迟与MADRS评分之间的关联

通过补充健康对照的rs-fMRI数据，研究人员发现，难治性抑郁症患者和健康对照最突出的差异在前脑岛，患者的前脑岛活动相比ACC延迟，而健康对照则相比ACC提前，通过ACC的rs-fMRI信号传导方向可以将抑郁症患者与健康人区分开来。

研究人员将试验参与者分为高响应组（MADRS评分下降＞90%）和无响应组（MADRS评分下降＜50%），高响应组表现出明显的ACC活动延迟，与试验中参与者的平均值相近。他们还发现，与无响应组相比，高响应组的基线MADRS评分更高，相关性分析显示，基线ACC时间结构与MADRS评分存在显著的相关性，表明ACC信号传导方向错误与抑郁严重程度有关。

基线ACC时间结构与MADRS评分的关联

总的来说，这项研究表明，经颅磁刺激可以通过扭转大脑中ACC异常的信号传导方向快速缓解重度抑郁症患者的抑郁症状，这一异常与抑郁严重程度有关，可以作为重度抑郁症的生物标志物和对SNT治疗响应的预测因素。

研究人员认为，信号传导方向的逆转对于抑郁症来说可能非常重要，这和许多精神科医生看待抑郁症的方式相一致，比如，在平常看来很快乐的事情，在抑郁症发作时会突然让患者觉得不快乐，本来该有的情绪被逆转或者说过滤掉了。虽然不是所有的抑郁症患者都有这种异常，尤其是在不太严重的病例中很少见，但它仍然可以作为一种重要的标志物。

参考文献：

[1] Avissar M, Powell F, Ilieva I, et al. Functional connectivity of the left DLPFC to striatum predicts treatment response of depression to TMS[J]. Brain stimulation, 2017, 10(5): 919-925.

[2] Fox M D, Buckner R L, White M P, et al. Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate[J]. Biological psychiatry, 2012, 72(7): 595-603.

[3] Mitra A, Raichle M E, Geoly A D, et al. Targeted neurostimulation reverses a spatiotemporal biomarker of treatment-resistant depression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(21): e2218958120.

[4] Raut R V, Mitra A, Snyder A Z, et al. On time delay estimation and sampling error in resting-state fMRI[J]. Neuroimage, 2019, 194: 211-227.

[5] Bolt T, Nomi J S, Bzdok D, et al. A parsimonious description of global functional brain organization in three spatiotemporal patterns[J]. Nature Neuroscience, 2022, 25(8): 1093-1103.

[6] Mitra A, Snyder A Z, Hacker C D, et al. Human cortical–hippocampal dialogue in wake and slow-wave sleep[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(44): E6868-E6876.

[7] Mitra A, Snyder A Z, Tagliazucchi E, et al. Propagated infra-slow intrinsic brain activity reorganizes across wake and slow wave sleep[J]. Elife, 2015, 4: e10781.