PNAS：GPCR孤儿受体找到“亲人”

　　人类基因组中存在一些被称为“孤儿受体”(orphan receptors)的蛋白，从它们与其他蛋白的序列相似性来看，这些蛋白应该能结合并应答激素或化学物质，但人们至今还未发现其生理性配体。

　　Emory大学的研究人员为大脑中的一对GPCR孤儿受体找到了配体，这一发现有望帮助人们治疗相关的神经系统疾病。文章提前发表在美国国家科学院院刊PNAS的网站上。

　　GPCR涉及了视觉、嗅觉、以及脑细胞对激素和神经递质的应答，是许多药物的靶标。目前，与G蛋白偶联受体相似的GPCR孤儿受体大约有一百种，GPR37就是其中之一。

　　GPR37与遗传型帕金森病有关，因而吸引了不少研究者的注意。帕金森病患者体内产多巴胺的神经元会发生退化，而GPR37在这类细胞中含量丰富。不过，人们此前并不知道与GPR37相互作用的配体。“我们推测GPR37应该具有重要的功能，”文章的资深作者，Emory大学医学院的Randy Hall教授说。

　　Hall与研究生Rebecca Meyer开发了一个标记系统，以此展现产GPR37的细胞与配体的相互作用。“通常，当GPCR遇到配体时，细胞会将其从表面移除，”Meyer说。“我们通过标记，使位于细胞表面的GPR37呈红色，而进入细胞内的GPR37呈绿色。”

　　研究人员对多种神经肽进行了筛选，发现prosaptide启动了GPR37和GPR37L1的内吞，并且能与两个受体结合，从而激活相关信号。Prosaptide是鞘脂激活蛋白原prosaposin的活性片段。研究人员随后纯化了全长的鞘脂激活蛋白原，发现该蛋白也能激活GPR37和GPR37L1的信号传导。

　　鞘脂激活蛋白原发现于上世纪九十年代，是一种脑细胞的生长因子，能够帮助脑细胞应对压力。此前人们只知道鞘脂激活蛋白原能够通过GPCR刺激细胞，但并不了解其作用受体。研究显示，通过siRNA下调GPR37或GPR37L1，会抵消鞘脂激活蛋白原的保护作用。

　　动物模型显示，鞘脂激活蛋白原对中风、帕金森病和神经性痛等疾病，有潜在的治疗作用。此前，人们对其活性片段prosaptide进行了临床研究，发现该片段会被机体很快分解。现在，Hall的实验室正计划寻找能同样激活GPR37的其他化合物。如果能够找到比prosaptide更稳定的化合物，就有望将其开发成为新的治疗药物。