PdH催化的不对称迁移烯丙基取代研究进展

　　中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛课题组致力于新颖有机合成方法的发展、生物活性分子合成及合成方法应用等领域。近期，该课题组在Nature Communications上在线发表了题为“Palladium-Catalyzed Regio-and Enantioselective Migratory Allylic C(sp3)-H Functionalization”的研究论文（https://www.nature.com/articles/s41467-021-25978-6）。该工作利用链行走的策略为惰性烯丙位C-H键的不对称官能团化提供了一种新的思路，揭示了亲核试剂的pKa值是如何影响迁移和取代历程。并通过进一步的机理研究，阐释和验证了反应的基本历程。

　　图1 Pd-H催化的迁移烯丙基官能团化策略

　　相较于传统带有离去基的烯丙基取代反应来说，不对称烯丙基C-H键的直接官能团化更为直接和步骤经济。目前，这一领域的研究仍然面临诸多问题。大部分相关催化工作均要求烯丙位C-H被相邻的杂原子或sp2碳单元进一步活化。对于非活化的烯丙位C-H键的不对称官能团化的研究还相对局限，也是亟待解决的科学问题。另一方面，过渡金属催化的链行走策略已被广泛证实可以有效活化远程的惰性C-H键。基于此，何智涛团队设想利用过渡金属参与的链行走策略，来定位烯丙位的C-H金属化，由此所产生的稳定烯丙基金属中间体最后再被分子间的亲核试剂捕获，从而实现非活化的烯丙位C-H键的高效不对称官能团化（图1）。

　　该反应对于不同的链长度和取代基均具有较为突出的结果，兼容复杂迁移体系的同时也能实现了较好的手性控制（图2）。另一方面，亲核试剂的pKa值与反应的活性密切相关。只有当亲核试剂的pKa值处于13-18间时才会有一个相对较高的反应活性。这是因为pKa值高的亲核试剂往往无法促进最开始的烯烃迁移的发生。而pKa值低的亲核试剂虽能有效实现金属迁移，但却具有相对较弱的亲核取代能力。

　　图2 迁移烯丙基取代部分底物范围

　　随后作者进一步对反应机理进行了探究（图3）。结合传统的迁移反应和烯丙基取代过程，推测反应可能首先由二价钯在亲核试剂作用下还原形成零价钯启动，然后在碱的作用下被质子氧化形成二价PdH物种。之后与末端烯烃配位继而发生快速链行走过程得到更为稳定的烯丙基钯中间体，再接受亲核试剂的进攻，从而得到烯丙位C-H官能团化的产物，同时再生零价钯完成催化循环历程。具体通过一系列的控制实验、交叉实验、氘代实验以及反应动力学研究，发现在反应初期存在诱导期，为初始零价钯形成过程。该串联过程对于催化剂和亲核试剂均呈现出一级反应，而对二烯底物的动力学符合Micheaelis-Menten模型，即饱和动力学关系。由此推断反应决速步为亲核取代过程。

　　图3 反应机理推测

　　上述工作主要由研究生陈叶伟和刘洋完成。该研究得到了林国强课题组的大力支持。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、中科院、上海有机所以及天然产物有机合成化学重点实验室的资助。