RNA药物治疗神经疾病武田达成新合作

　　近日，总部位于美国麻省剑桥市的Wave Life Sciences与日本武田制药（Takeda）达成合作协议，将共同开发基于RNA的药物，针对多种神经疾病。

　　基于这项协议，Wave将从武田获得1.1亿美元的现金。武田还将以每股54.70美元的价格购买6000万美元的Wave股票，并在未来四年内为Wave提供至少6000万美元的研究资金。武田可以在Wave的脑部疾病在研项目中获得部分权利，协议涉及到的脑部疾病项目包括亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease）、偏头痛性侧索硬化症（amylotrophic lateral sclerosis）、额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia）和3型脊髓小脑共济失调症（spinocerebellar ataxia type 3）。在Wave通过早期测试证明机制后，武田可以选择是否参与这些项目。声明中还表示，武田能够获得包括阿兹海默病（Alzheimer’s disease）、帕金森病（Parkinson’s disease）和其他神经系统疾病的临床前项目的许可。

　　Wave是在2013年由美国波士顿Ontorii公司和日本的Chiralgen公司合并而成的生物科技公司。武田制药则是日本的老牌医药公司，其历史已经有200余年，在亚洲和欧美多个国家和地区设有子公司或分公司。

　　Wave在RNA药物研发方面有独到心得，这是因为他们考虑到了产品的手性。正如左右手组成部分都相同，但彼此呈镜像对称，并不能重合那样，许多药物分子也具有不同的手性结构，它们的分子式相同，但是结构上有镜像的区别，这与碳原子的排布有关。Wave认为，手性对RNA药物很重要。虽然手性这个概念在核酸和反义RNA药物方面常被忽略，但这实际上限制了药物的潜力和效应。更需要加以考量的是，核酸和反义RNA这些分子比传统药物分子更大、更复杂，在它们的分子上，有更多的位置可以让原子以左手或右手的配置连接。目前许多合成这些分子的技术并不能完全控制产品的手性，因此会产出成千上万种分子式相同，结构上却有区别的药物混合物，其中每种药物都可能具有“与别不同的药理学”。已有先例证明，手性有时会极大影响身体对某种分子的代谢反应，比如沙利度胺（Thalidomide），该药物的镇静作用是由R构型产生的，而镜像的S构型却有严重致畸作用，孕妇服用可能会导致胎儿出生缺陷，甚至死亡。因此，Wave公司希望基于自己对手性的理解，让自己开发RNA药物能够在患者体内维持更长时间，同时比其他公司研发的类似药物更加安全有效。

　　Wave目前在进行的实验疗法之一就是针对杜氏肌营养不良症（DMD）患者，他们针对的患者遗传亚群也是Sarepta Therapeutics公司已获美国FDA批准的药物eteplirsen所针对的人群。DMD是一种X连锁遗传性神经肌肉疾病，它导致肌肉功能（包括心脏和肺部）出现进行性且不可逆转的丧失，DMD严重影响全世界青少年，每3500新生儿中就会有1名患有此病，每年全世界大约有2万新病例。这种遗传疾病最终会致命。Wave的疗法侧重于外显子跳跃（exon skipping），也即在RNA剪切时，由于碱基错误或错配，导致产物跳过部分遗传信息的现象，这样产出的蛋白可能是截断或者缩短的，但仍可能具有功能。Wave针对肌营养不良蛋白，开发了靶向mRNA阅读框的寡核苷酸。临床前研究显示，该疗法能增强蛋白质的功能。

　　目前，Wave公司的主要药物包括针对亨廷顿舞蹈症和杜氏肌营养不良症，它们都还处于临床1/2期的试验阶段。除此之外，公司还与辉瑞（Pfizer）合作开发包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在内的肝脏代谢疾病药物。