STM：“珊瑚人”肌肉变骨骼背后的机理和治疗方法

　　进行性肌肉骨化症（FOP），俗称“石人综合症”“珊瑚人”，一种罕见的遗传疾病，目前，全球确诊病患仅千例有余。患者的骨骼有先天性异常，伴随着成长过程会出现肌肉变骨骼的严重症状。

　　具体症状包括：患者的一些肌肉和软组织会突然钙化，逐渐转变成骨骼，成为机体的固定部分。关节例如手肘或脚踝会僵硬变形，失去正常生理功能，更严重是胸廓被挤压，造成进食、呼吸困难。现在对于该遗传病治疗手段很有限，对应的治疗药物仅仅只能减缓病痛，却无法停止、逆转病情的恶化。

　　美国再生元制药公司骨骼疾病项目的功能遗传学家Aris Economides表示，作为罕见疾病，FOP以最深刻的方式让病患、医疗人员体验着毁灭。对该疾病的研究，虽然充满挑战，却从不想放弃。

　　从他第一次知道FOP疾病，至今已经有二十余年。他和他的研究团队最近有了重大发现：97%的病患都存在相同的基因突变，该基因缺陷会导致病症。研究团队针对这一突变位点研制出一种单克隆抗体，能够有效阻止患FOP小鼠的肌肉骨骼化过程。

　　FOP元凶：ACVR1基因

　　1996年，Economides接触进行性肌肉骨化症（FOP）。届时他刚刚结束在再生元的博士后阶段。作为专注于神经障碍的年轻生物科技公司，再生元的研究团队发现一种动物蛋白能够阻止骨头的生成，这一发现让他们联想到FOP，尽管后来该蛋白一直未被研发出治疗药物。

　　当Economides在费城Mütter博物馆看到FOP患者Harry Eastlack捐赠的异常骨骼时，深受震惊。尽管他曾短暂地搁浅过FOP研究，但是他曾见过的FOP患者情节一直留在他的记忆里。

　　2006年4月，宾夕法尼亚大学细胞核分子生物学家、遗传学家Eileen Shore所在的研究团队发现了FOP致病基因——ACVR1基因。该基因突变会导致细胞跨膜受体的异常活跃，从而刺激下游的配体，传递信号给细胞，促进骨骼生长。

　　2012年，Economides对缺陷基因如何导致肌肉异常骨骼化提出疑问：

　　突变的ACVR1受体是否需要与配体互作，引发额外的骨骼生长？

　　该受体本身是否会导致新骨骼的生成。不依赖于配体？

　　为了找出答案，他和他的研究团队给患FOP的试验鼠服用干扰细胞受体—配体互作的药物，结果发现患病老鼠仍然健康，这表明配体对于骨骼异常生长是必须的。

　　但是，Economides又遇到新难题：该受体对应很多潜在的配体。尽管他能阻止试验鼠体内ACVR1受体对应的所有配体，但是他不能在人身上这么做，因为可能会干扰到其他重要信号通路，从而产生各种严重的副作用。他需要更具体的治疗线索。

　　FOP关键配体：Activin A

　　那么，究竟哪个配体才是真正的罪魁祸首？以细胞为研究对象，研究团队惊奇的发现一个配体家族activins（从未将其与FOP相联系），能够启动ACVR1的突变，干扰正常受体的信号。

　　同时，来自宾夕法尼亚大学FOP先驱研究者、整形外科医生Frederick Kaplan发现配体activins家族中的activin A，能够引发炎症。当FOP患者受伤时，哪怕仅仅只是被小物件绊倒，会导致骨骼异常生长，因为受伤时免疫细胞会大量分泌Activin A。

　　综合上述研究进展，Economides领导的研究团队得出结论：健康的人，activin A抑制正常的ACVR1受体，良好控制骨骼的生长。但是患有FOP的病患，activin A对突变的受体有相反的推动作用，促进骨骼生长，失去控制。研究成果于9月2日发表于《Science Translational Medicine》。

　　研究团队针对activin A，研制出一种单克隆抗体，阻断其信号通路，能够有效阻止患FOP小鼠的肌肉骨骼化过程。

　　但是，抗体能否阻止 activin A，仍然存在很多争议。再生元对它的研究还仅仅停留在实验鼠身上，是否未来的某一天它能用于临床？再生元表示，研究人员正在试图以正常人细胞和FOP患者的细胞为试验对象，希望早日验证其可行性。