Science发现阿尔茨海默氏症治疗新靶点

　　一类在年轻大脑中控制视觉系统发育的蛋白质，似乎也影响了衰老的大脑对于阿尔茨海默氏症的易感性。这些被发现存在于人类和小鼠中的蛋白质，为科学家们正在研究的有限分子名单添加了新的成员，使他们有望找到一种有效的药物来延缓这一疾病的进程。这一研究发现发表在9月20日的《科学》(Science)杂志上。

　　“人们才刚开始关注这些蛋白质在大脑中的功能。尽管还需要开展更多的研究验证，这些蛋白质有可能是阿尔茨海默氏症药物的全新靶点，”研究负责人Carla Shatz博士说。Shatz博士是斯坦福大学的生物学和神经生物学教授、斯坦福BioX跨学科生物科学项目主任。

　　Shatz和同事们报道称发现，人体内的LilrB2和小鼠的PirB可以与β-淀粉样蛋白——阿尔茨海默氏症过程中积聚在大脑的一种蛋白质碎片发生物理结合。这转而触发了脑细胞中一种有害的链式反应。在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，耗尽大脑中的PirB可以阻止这一链式反应，减少记忆丧失。

　　美国国家老龄化研究所(NIA)神经科学部主任Neil Buckholtz 博士说：“这些研究结果提供了关于阿尔茨海默氏症的一些有价值的见解。阿尔茨海默氏症是一种涉及蛋白质异常积聚、炎症和许多其他细胞变化的复杂疾病。我们了解与之相关的各种蛋白，以及这些蛋白相互之间互作的机制，或有一天可促成有效的干预延缓、治疗或甚至阻止这一可怕的疾病。”

　　阿尔茨海默氏症是一种最常见的老年痴呆病因，有多达500万美国人受累于这一疾病。在阿尔茨海默氏症过程中β-淀粉样蛋白和其他蛋白质的斑块会在大脑中积聚，但许多的研究人员认为早在斑块出现之前便开始了这一疾病进程。有研究证实即便是在不形成斑块的情况下，β-淀粉样蛋白也可以引起脑细胞损伤，两者之间存在微妙的联系。

　　Shatz博士的研究发现经历了一段独特的研究历程。Shatz是著名的神经科学家，但阿尔茨海默氏症并非她的关注研究领域。数十年来，她一直从事可塑性——大脑的学习和适应能力的研究，主要将焦点放在视觉系统。

　　国立眼科研究所(NEI)项目主任Michael Steinmetz博士说：“Shatz博士一直是可塑性领域的领导者，现在她迈出了创新的另一步，让我们获得了有关阿尔茨海默氏症中发生的异常可塑性的一些新认识。这些研究结果是直接以对视觉系统发育的基础研究为依据。”35年以来NEI一直为Shatz博士提供资金资助。

　　在发育过程中，双眼竞争连接大脑的一个有限区域，这一过程就称之为眼优势柱可塑性(ocular dominance plasticity)。这种竞争发生在生命早期的一个有限时间段。如果在这一时间内，例如先天性白内障导致单眼视觉体验受损，它可能就会永久地将领地让给另一只眼睛。

　　“眼优势柱是一个大脑回路随经历而改变的典型例子。我们在很长一段时间一直试图在分子水平上了解它，”Shatz博士说。

　　她的研究最终指向了小鼠大脑神经细胞表面的PirB蛋白。她发现，缺失PirB基因的小鼠眼优势柱可塑性增高。成年后，在它们的脑视觉部分应该成熟之时，这种连接仍然可变。这确定了PirB是健康大脑中的一个“可塑性刹车”。

　　不久前，她开始怀疑PirB有可能也抑制了阿尔茨海默氏症中的可塑性。在当前的研究中，她与实验室博士后工作人员Taeho Kim，麻省总医院神经病理学研究人员Christopher M. William一起探讨了这一问题。

　　首先，该研究小组重复了Shatz在正常小鼠中开展的遗传实验，但这次她们除去了阿尔茨海默氏症小鼠的PirB基因。到大约9个月大时，小鼠会特征性地出现学习和记忆问题。而缺失PirB的小鼠则没有发生这些问题。

　　接下来，研究人员开始思考PirB有可能是如何进入到阿尔茨海默氏症疾病进程的，尤其是它有可能如何与β-淀粉样蛋白发生互作。Kim博士认为，由于PirB定位在神经细胞的表面，它可能充当了β-淀粉样蛋白的结合位点或受体。事实上，他发现PirB紧密地结合了β-淀粉样蛋白，尤其是β-淀粉样蛋白的微小团块，而这些小团块最终会形成斑块。

　　众所周知，β-淀粉样蛋白可以让突触变弱。研究人员发现PirB似乎是这一过程的一个帮凶。没有PirB，小鼠大脑中的突触能够抵抗β-淀粉样蛋白的影响。其他实验表明，PirB与β-淀粉样蛋白结合可以触发一连串的有害反应，导致突触破坏。

　　尽管PirB是一个小鼠蛋白，人类也具有密切相关的LilrB2。研究人员发现LilrB2也能紧密结合β-淀粉样蛋白。通过检测来自阿尔茨海默氏症患者的脑组织，她们还发现了LilrB2可能触发PirB在小鼠大脑中同样的有害效应的证据。

　　“这些新研究结果揭示了β-淀粉样蛋白和PirB相关蛋白之间的直接相互作用，为探讨新的阿尔茨海默氏症药物靶点打开了迎接通道，”美国国家神经疾病和中风研究院(NINDS)项目主任Roderick Corriveau博士说。

　　Shatz博士说，她希望能够引起其他研究人员的兴趣，来致力开发出阻断PirB和LilrB2的药物。目前，还没有治疗这一阿尔茨海默氏症潜在病因的药物。大多数已进入临床测试的治疗干预都是清除β-淀粉样蛋白。到目前为止，只找到另外两种β-淀粉样蛋白受体(PrP-C和EphB2)，并将其作为药物靶点进行探讨。