Science子刊发布一项免疫治疗新策略

　　在一项新的研究中，来自美国塔斯基吉大学、美国国家癌症研究所和美国国家推进转化科学中心等研究机构的研究人员报道在几种类型的癌症中，一种新的免疫疗法在对免疫细胞进行重编程、杀死癌细胞和阻止肿瘤生长方面具有广阔的前景。相关研究结果发表在2020年2月12日的期刊上，论文标题为“Mannose receptor (CD206) activation in tumor-associated macrophages enhances adaptive and innate antitumor immune responses”。论文通讯作者为塔斯基吉大学的Clayton Yates博士、美国国家推进转化科学中心的Bolormaa Baljinnyam博士和Juan Marugan博士以及美国国家癌症研究所的Udo Rudloff博士。论文第一作者为塔斯基吉大学的Jesse M. Jaynes、美国国家癌症研究所的Rushikesh Sable、美国国家推进转化科学中心的Michael Ronzetti和美国弗雷德里克国家癌症研究实验室的Wendy Bautista。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aax6337。

　　癌性肿瘤通过操纵人体的免疫防御来逃避检测并促进自身生长。这种新开发的治疗方法依赖于称为宿主防御肽的小蛋白，它们是我们免疫系统中用来抵御细菌、病毒和其他外来入侵者的古老防御系统的一部分。通过使用检测结构相似性的新算法，这些研究人员发现，在数百万年的进化过程中，一些宿主防御肽中的一小片段氨基酸在不同生物体中保持不变或变化很小。他们还证实这种方法除治疗癌症外还具有治疗其他疾病的潜力。

　　Yates解释说：“癌症本质上是让我们的免疫系统---特别是通常会包围并破坏有害细菌的巨噬细胞---对抗我们自身，所采取的手段就是让这些巨噬细胞变成它的保镖。我们能够证实这些巨噬细胞可以经重编程后实现它们最初的任务：对抗而不是保护有害的癌细胞。”

　　近年来，利用人体免疫系统抵抗疾病的免疫疗法取得了进展，作为一种潜在的强大抗癌工具，它吸引了很多人的关注。但是许多称为“免疫特性为冷的癌症（immunologically cold cancer）”的癌症对免疫疗法---包括称为免疫检查点抑制剂的药物---没有反应。因此，人们继续寻求新的和不同形式的免疫疗法来对抗这些经常致命的疾病。

　　美国国家推进转化科学中心主任Christopher Austin博士说，“免疫疗法领域具有广阔的前景，并且已经以不可估量的方式改变了癌症治疗的前景。这些发现指出了一种利用免疫系统抵抗癌症的潜在新方法，并展示了广泛的合作努力的价值，包括对更好地理解发挥作用的生物学机制至关重要的临床前研究。”

　　发现重编程免疫系统的切入点

　　几年前，Jaynes正在研究宿主防御肽及其在人类传染病中的作用。这些肽在细菌的细胞膜上打孔。Jaynes一直看到这些肽中的10到20个氨基酸的小片段序列在许多物种中都是保守的。对Jaynes来说，这可能意味着它们除了直接杀伤细胞外，还可以发挥其他的重要作用。

　　基于这些观察，Jaynes和Yates猜测某些宿主防御肽可能具有免疫调节功能并影响肿瘤相关巨噬细胞，而巨噬细胞在健康组织中是抵抗感染的第一道防线。宿主防御肽将巨噬细胞吸引到组织损伤部位---癌症也利用这一过程篡夺巨噬细胞，以帮助它们自身逃离人体免疫系统并促进它们的生长。

　　这些研究人员在巨噬细胞表面上发现了调节这一过程的宿主防御肽受体CD206。CD206可能是巨噬细胞在细菌、病毒等不同入侵生物在进化过程中的一个入侵点。他们构建出几种合成肽，包括RP-182，旨在更强地结合CD206受体的特定活性基序。他们发现当RP-182与CD206结合时，它会引起这种受体结构的变化。这接着激活了几种生物学途径，并发送新的化学信号以重编程一种类型的巨噬细胞，从而开始杀死癌细胞。

　　肽RP-182如何起作用，起什么作用

　　有两大类肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）：M1和M2。M1巨噬细胞吞噬细菌、病毒和癌细胞，并引起炎症。M2巨噬细胞促进组织从炎症中恢复过来。当M2巨噬细胞无法正常工作时，慢性炎症会导致诸如纤维化之类的疾病。纤维化是因胶原蛋白过度表达而导致的结缔组织沉积。

　　这些研究人员发现RP-182将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞，这些重编程的M2巨噬细胞吞噬了肿瘤细胞，并且在经过RP-182处理的肿瘤中，M1巨噬细胞增加，M2巨噬细胞减少。 Rudloff指出，RP-182与CD206受体结合并导致这种受体发生结构变化，这也会激活一系列其他的免疫细胞来帮助抵抗癌症。

　　Rudloff说，“宿主防御肽存在于4亿年前。我们已将进化过程与免疫机制联系起来，从中我们可以制造出抗癌药物。我们的结果可能对开发免疫疗法的新方法具有更广泛的意义。”

　　在鉴定出CD206为巨噬细胞靶标后，这些研究人员在不同肿瘤类型的动物模型中发现了惊人的效果。肿瘤中的免疫细胞已转向提高肿瘤识别能力和更好的监测以控制肿瘤。当RP-182在胰腺癌中与化疗药物或免疫检查点抑制剂联合使用时，RP-182与这些在这种致命性疾病中没有活性或只有很少活性的药物发挥协同作用。这些结果提示着有可能将RP-182与包括免疫疗法在内的其他疗法组合使用。

　　RP-182在胰腺肿瘤---包括利用手术切除期间切除的患者肿瘤建立的具有较高CD206水平的胰腺肿瘤---中特别有效。Yates和他的研究团队在不同癌症的动物模型中测试了RP-182，表明它不仅对胰腺癌有效，而且对结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等其他癌症也有效。

　　RP-182在除癌症之外的其他疾病中的应用

　　通过广泛的合作关系，总部位于美国加州的生物技术公司Riptide Bioscience公司执行副总裁Henry Lopez博士测量了RP-182对非癌症（比如肺纤维化）啮齿动物模型的影响，其中肺纤维化是一种通常由肺部巨噬细胞中胶原蛋白异常沉积而引起的致命性疾病。RP-18降低了肺部纤维化，并改善了与这种疾病相关的几个临床参数，因而展示了RP-182在治疗癌症以外的其他疾病方面的潜力。

　　尽管Rudloff同意这些初步结果显示有希望在多种免疫疗法中使用RP-182，但是对它在癌症治疗中的使用仍然是Rudloff团队共同努力的重点。

　　Rudloff总结说，“对于我们的患者，我们的首要任务是进一步开发一种新的候选药物作为癌症疗法，并将它投入临床。这还有一段距离。”