Science转化医学：基因治疗再获重要突破

　　哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员通过基因治疗，成功使遗传性耳聋的小鼠恢复了听力。这一成果发表在七月八日的Science Translational Medicine杂志上，为治疗基因突变引起的听力损失奠定了基础。

　　“我们的基因治疗还需要进一步优化，相信在不久的将来它就能用于临床试验，”哈佛医学院的副教授Jeffrey Holt说。

　　大约有七十多种基因在突变时会导致耳聋，TMC1就是其中之一。Holt等人此前阐明了TMC1和TMC2在听觉中起到的关键作用。他们发现，这两种蛋白在毛细胞的微绒毛上形成通道，当声波扶过微绒毛时这种通道就会打开。随后钙离子进入细胞生成电信号，电信号传递到大脑后形成听觉。

　　为了对TMC1突变进行基因治疗，研究人员构建了两类小鼠模型。他们通过完全删除TMC1基因，模拟了TMC1隐性突变的患者。两个拷贝的TMC1突变，会使患者在很小的时候（通常两岁左右）就出现严重的听力损失。

　　研究人员还建立了显性TMC1突变的疾病模型，贝多芬小鼠。显性TMC1突变不如隐性TMC1突变常见，其单拷贝突变会使患者从10-15岁开始逐渐变聋。

　　研究人员将正常基因和相应启动子（只在内耳的毛细胞中启动基因）插入腺相关病毒载体（AAV1），然后把携带基因的AAV1注射到小鼠的内耳。

　　研究显示，TMC1基因治疗成功恢复了毛细胞对声音的应答（生成可检测的电流），以及脑干听觉部分的活性。最重要的是，基因治疗使耳聋小鼠恢复了听觉。研究人员把小鼠放在盒子里，然后突然发出很大的声音。“TMC1突变小鼠原本只会坐在那儿，经过基因治疗后，它们就跟正常小鼠跳得一样高，”Holt说。 研究人员还发现，用正常TMC2进行基因治疗也能补偿功能性TMC1基因的缺失。TMC2基因治疗可以完全恢复隐性耳聋小鼠的听力，部分恢复显性耳聋小鼠的听力。

　　AAV1是一种比较安全的病毒载体，已经用于多种基因疗法并且进入了临床试验，涉及失明、心脏病、肌营养不良等疾病。研究人员希望通过进一步优化，在小鼠中实现更长时间的听力恢复，目前听力恢复时间可达两个月。他们计划在5-10年内展开TMC1基因治疗的临床试验。