Science|皮肤驻留记忆性T细胞的形成机制

　　一次成功的免疫应答可以诱导出一定量的记忆性T细胞，机体再次遭遇相同的病菌时，这些记忆性T细胞就可以迅速反应，杀伤病菌，保护机体【1】。一些记忆性T细胞可以随着血液和淋巴液在机体各个组织器官中循环往复，而另一些则固定存在于外周某特定器官组织，其中，就包括特异性驻留于表皮层的CD8+组织驻留性T细胞（eTRM 细胞）【2,3】。这些细胞时刻戒备，接受指令，随时出击。

　　eTRM 细胞的诱导成熟需要TGF-β这一分布广泛，功能多样的细胞因子【4-8】。外周组织中蕴含丰富的TGF-β，但是，它们是否行使功能，则由它们是否由前体转变为成熟状态并分泌出胞外所决定。那么，TGF-β的成熟分泌机制如何，它们又是如何影响eTRM 细胞的呢？

　　近日，美国哈佛大学Thorsten Mempel研究组在Science杂志上发表题为Migratory DCs activate TGF-β to precondition naïve CD8+ T cells for tissue-resident memory fate的文章，应用小鼠皮肤感染模型，发现TGF-β可以将初始CD8+T细胞诱导为eTRM 细胞，这一过程发生于淋巴结，而不是脾脏之中。而且，这一过程主要依赖于由表皮游离至淋巴结的树突状细胞（Migratory Dendritic cells，简称DCs）的alpha v型整合素以及一型主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex class I，简称MHC-1）。

　　因为TGF-β只有与整合素（Intergrin）相结合后，才能发挥其生物学功能【9】，而alpha v型整合素高表达于免疫系统之中【10】，所以，作者首先确定，是否是alpha v型整合素影响了TGF-β的功能。作者构建了在CD11c+DCs中特异性敲除alpha v型整合素的小鼠，发现与野生型同窝对照小鼠相比，敲除鼠表皮层的CD8+T细胞数目明显降低，而真皮层其数目没有明显变化，并且，其它各类皮肤驻留免疫细胞的数目和比例也没有变化。

　　接下来，作者采用小鼠DNA疫苗等皮肤感染模型，发现与正常状况类似的，在alpha v型整合素敲除鼠中，CD8+T细胞的数目比例仍旧显著低于野生型小鼠。这些结果说明，是DCs中的alpha v型整合素参与eTRM细胞的发育成熟，一旦敲除，eTRM就会受到影响。

　　但是，奇怪的是，作者发现eTRM细胞的成熟，既不依靠存在于皮肤引流区淋巴结DCs所表达的alpha v型整合素，也不依赖于皮肤之中DCs的。而在正常情况下，处于静息期的初始CD8+T细胞若与表达alpha v型整合素的DCs遭遇，那么，处于免疫活化后eTRM细胞则会迅速形成。通过染色质开放性测序技术，作者发现，表达alpha v型整合素的DCs所介导的TGF-β信号通路应答最为迅速，并且与eTRM的形成密切相关。另外，作者发现，在没有淋巴结和阻断DCs由皮肤迁移至淋巴结后，TGF-β的功能以及eTRM细胞的形成受到了显著的影响。上述这些结果说明，alpha v型整合素（DCs）—>TGF-β —> eTRM这一过程发生在淋巴结之中。

　　最后，作者研究了DCs作为主要的抗原递呈细胞之一，其MHC是否在eTRM发育过程中起到作用。作者发现，如果alpha v型整合素和MHC-1表达于不同的DCs，那么eTRM的发育就会受到影响，也就是说，eTRM的发育成熟，需要MHC-1所介导的DCs与初始CD8+T细胞直接接触。

　　这篇文章给出了eTRM发育成熟的具体机制。在正常情况下，初始CD8+T细胞通过DCs，由非淋巴组织向淋巴结迁移，并为发育为eTRM做好准备。这些DCs通过直接接触，活化的TGF-β并将其直接输送给初始CD8+T细胞，诱导其发育成熟。这篇文章的亮点在于，通常学界认为，初始T细胞在受到刺激诱导后，可以发育为不同类型的成熟T细胞，而作者发现，初始CD8+T细胞，在与DCs作用时，已经做好了发育为eTRM的准备，而不会再转变为其它类型细胞。这可能是悖论，也可能是创新。

　　原文链接：

　　https://science.sciencemag.org/content/366/6462/eaav5728

　　参考文献

　　1. D. Masopust, A. G. Soerens, Tissue-Resident T Cells and Other Resident Leukocytes. Annu. Rev. Immunol. 37, 521–546 (2019).

　　2. S. N. Mueller, L. K. Mackay, Tissue-resident memory T cells: Local specialists in immune defence. Nat. Rev. Immunol. 16, 79–89 (2016).

　　3. T. Gebhardt, U. Palendira, D. C. Tscharke, S. Bedoui, Tissueresident memory T cells in tissue homeostasis, persistent infection, and cancer surveillance. Immunol. Rev. 283, 54–76 (2018).

　　4. L. K. Mackay et al., The developmental pathway for CD103(+)CD8+ tissue-resident memory T cells of skin. Nat. Immunol. 14, 1294–1301 (2013).

　　5. D. Masopust et al., Dynamic T cell migration program provides resident memory within intestinal epithelium. J. Exp. Med. 207, 553–564 (2010).

　　6. B. J. Laidlaw et al., CD4+ T cell help guides formation of CD103+ lung-resident memory CD8+ T cells during influenza viral infection. Immunity 41, 633–645 (2014).

　　7. L. K. Mackay et al., T-box Transcription Factors Combine with the Cytokines TGF-β and IL-15 to Control Tissue-Resident Memory T Cell Fate. Immunity 43, 1101–1111 (2015).

　　8. J. J. Milner et al., Runx3 programs CD8+ T cell residency in non-lymphoid tissues and tumours. Nature 552, 253–257 (2017).

　　9. I. B. Robertson, D. B. Rifkin, Regulation of the Bioavailability of TGF-β and TGF-β-Related Proteins. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a021907 (2016).

　　10. M. A. Travis, D. Sheppard, TGF-β activation and function in immunity. Annu. Rev. Immunol. 32, 51–82 (2014).