Science：磺胺副作用来自何方

　　上世纪三十年代，人们开始利用磺胺类药物治疗细菌感染，这为当时的医疗界带来了一场革命。现在，EPFL大学的科学家揭示了磺胺类抗生素产生副作用的分子机制，将帮助医生们采取措施将副作用减到最低。

　　自1932年科学家发现Prontosil以来，磺胺类抗生素已被广泛用于对抗多种细菌感染，从痤疮、衣原体感染到肺炎。不过这类药物也有副作用，会引起严重的神经问题，例如恶心、头疼、头晕、出现幻觉甚至精神错乱等。EPFL大学的研究人员在本期的Science杂志上，首次向人们展示了，磺胺干扰患者神经系统的确切机制。

　　目前，人们已经对磺胺的作用机制有所了解，但仍然不清楚这种药物产生副作用的确切机制。 结果导致，研究者们很难对磺胺类药物作出调整，更好的患者提供治疗。所幸的是，EPFL大学Kai Johnsson领导的研究团队解决了这个问题。

　　此前研究显示，阻断一个特定酶(sepiapterin reductase)的活性，会影响一个重要分子——四氢生物喋呤BH4(tetrahydrobiopterin)在细胞内的水平。BH4对于serotonin和多巴胺等神经递质的生物合成非常关键，而且BH4缺乏会引起与磺胺副作用类似的神经学问题。

　　EPFL大学的科学家们首次证实，磺胺实际上能够与合成BH4的酶结合。研究人员利用高通量的药物筛选系统，发现有十种磺胺类药物会强烈抑制这种BH4合成酶。随后，研究人员解析了这种酶的分子结构，并且明确了磺胺与之结合的分子机制。

　　研究显示，在体外培养的人类细胞中增加磺胺药物的用量会减少BH4的浓度，说明磺胺的确作用于合成BH4的生化通路。而且除了BH4，磺胺类药物还减少了多巴胺的实际产量。研究人员给体外培养的人类神经细胞施以不同剂量的磺胺，发现天然多巴胺产量的减少与磺胺剂量成正比。此外，研究人员指出，不同的磺胺类药物对多巴胺生产的影响并不相同。

　　这项研究首次展示，磺胺类药物会干涉神经递质的生物合成，从而产生神经学副作用。同时，研究结果也揭示了药物活性与分子结构的关联，有望帮助人们改善磺胺类药物的临床应用。

　　“这项研究揭示了药物产生副作用的分子机制，在此基础上人们可以开发相应策略，来减少药物的副作用，”Kai Johnsson说。“磺胺类药物无疑是历史上最重要的药物之一，而新发现使我们能够更好的理解它们。”