T细胞休息不足后果远非“罢工”那么简单

　　随着年龄的增加，T细胞的多样性会逐渐减少，人们往往会失去初始T细胞和记忆T细胞，这让老年人更易受到感染。T细胞无法保持静息状态可能是其更易受到感染和癌症影响的原因之一。

　　T细胞是免疫系统的重要组成部分，是机体用于抵御病原微生物和抗击肿瘤的“士兵”。在检测到病原体之前，它们会保持静息状态。近日，一项发表于《科学》杂志的新研究指出，如果没有得到休息和维护，T细胞可能会死亡，从而使宿主更容易感染病原体。

　　从胸腺“学校”毕业成为免疫“士兵”

　　免疫系统包括中枢免疫器官和外周免疫器官，T细胞产生于中枢免疫器官，主要包括骨髓和胸腺。胸腺的英文拼写为Thymus，这也是这群细胞被命名为T细胞的原因。

　　T细胞由骨髓来源的淋巴样祖细胞经过血液循环迁移至胸腺，在胸腺中经过一系列复杂的发育、分化和筛选过程，并最终成熟。“可以说，胸腺是培养这些‘士兵’的‘学校’，在胸腺这所‘学校’中‘毕业’的T细胞在进入‘战场’前，并未接触过真正的外来抗原刺激，处于静息状态，它们被称为初始T细胞或幼稚T细胞。”南开大学免疫学研究所副所长、生命科学学院教授张松介绍。

　　“毕业”后的T细胞可经淋巴和血液系统循环至外周淋巴器官（如脾脏、淋巴结、扁桃体等）中发挥作用。因此，外周淋巴器官便是这些“士兵”进行实战的阵地。T细胞借助淋巴和血液循环系统游走于免疫器官和各个组织，像巡视的“士兵”一样，实时监控外来的入侵者，维护机体的健康。

　　大多数成熟的T细胞会在细胞表面表达CD4或CD8受体蛋白，因此可被分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个主要的T细胞亚群。初始T细胞在巡视过程中一旦发现并识别外来抗原，便会激活、增殖、分化，行使防御功能。

　　初始T细胞受到抗原刺激而活化，根据活跃状态，T细胞可分为效应性T细胞和记忆性T细胞，其中记忆性T细胞具有长效免疫记忆特征，保持着和初始T细胞类似的静息状态，可以在再次遇到敌人的时候快速而强烈地响应。

　　“根据所发挥功能的不同，效应T细胞又可分为辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞。”张松分别对这三种效应T细胞进行了介绍。辅助性T细胞几乎参与所有的适应性免疫反应，它们不仅帮助激活B细胞使其分泌抗体、激活巨噬细胞来消灭摄入的微生物，还能够帮助激活细胞毒性T细胞来杀死被感染的靶细胞；细胞毒性T细胞主要识别机体被病毒感染的细胞或者癌细胞，通过分泌细胞因子诱导病变细胞的凋亡，是机体抗病毒和抗肿瘤免疫的重要防线；调节性T细胞是免疫系统中一类具有显著免疫抑制和调节作用的T细胞亚群。调节性T细胞能够主动抑制免疫系统的过度活化，对维持免疫稳态和预防病理性自我反应至关重要。

　　上阵杀敌需要“三步走”

　　“养兵千日，用在一时。”初始T细胞会在外周淋巴组织之间循环和驻留，当遇到它们的特定抗原，也就是病原微生物或者病毒侵入我们的身体时，T细胞“士兵”就会上阵杀敌，这个过程被称为免疫应答，整个“作战”过程需要“三步走”。

　　“T细胞并不能直接识别病原微生物或者病毒，T细胞介导的免疫应答反应始于抗原递呈细胞对初始T细胞的激活。”张松介绍，抗原递呈细胞在感染部位摄取抗原而被激活，活化后的抗原递呈细胞会迁移至淋巴组织处，同时对所摄取的抗原进行加工并将其展示在细胞表面，便于初始T细胞的识别。初始T细胞通过识别抗原递呈细胞特异性表面分子完成对抗原的识别，这被称为免疫应答的感应阶段。

　　在识别抗原的同时，抗原递呈细胞会通过其表面分子与T细胞表面分子的特异性相互作用进一步刺激T细胞，促进T细胞的激活、增殖和分化，这被称为免疫应答的反应阶段。

　　此后，激活并完成分化的T细胞进一步通过与其他细胞相互作用或者分泌细胞因子而行使效应功能，这被称为免疫应答的效应阶段。在效应阶段，分化而成的辅助性T细胞通过分泌细胞因子，促进B细胞激活和抗体分泌，激活巨噬细胞等方式来消灭入侵的病原体；而活化的细胞毒性T细胞则通过分泌颗粒酶和穿孔素等细胞因子直接诱导被感染细胞的凋亡。

　　在免疫应答过程中，调节性T细胞能够主动抑制免疫系统的过度活化，以免造成机体损伤。“免疫细胞间的信息传递和应答效应既精准又强大，T细胞能够以极高的精度杀死受感染的目标，而不会影响相邻的正常细胞，最大限度地减少正常健康组织的损伤。”张松说。

　　T细胞休息不好的部分原因找到了

　　在没有抗原暴露情况下，外周淋巴器官中的T细胞也需要休息，会处于生理静息状态，这种静息状态对于对抗病原微生物感染和肿瘤至关重要，但其潜在的分子机制在很大程度上仍然未知。

　　近日，《科学》在线发表了耶鲁大学陈列平教授团队的重大研究成果，研究发现在没有抗原暴露的情况下，外周T细胞由静息状态的自我活化会导致细胞死亡，而CD8α-PILRα分子间的相互作用对T细胞静息状态的维持至关重要。

　　“CD8α分子是细胞毒性T细胞的谱系标志物，在CD8+T细胞的发育和抗原识别中发挥重要作用。”张松解释。

　　为了研究CD8α分子在外周T细胞中的作用，研究团队构建了诱导性CD8α基因敲除系统。该系统在实现研究CD8α对外周CD8+T细胞的功能影响的同时，避免了对CD8+T细胞在胸腺中发育的影响。

　　利用该系统，研究团队发现诱导性CD8α的基因缺失会破坏外周记忆性和初始CD8+T细胞的稳态，使其由静息状态活化，并诱导其程序性细胞死亡，这表明CD8α对维持外周CD8+ T细胞的静息状态至关重要。

　　此外，研究团队进一步利用基因组规模的高通量筛选系统，鉴定发现PILRα分子为CD8α的配体，阻断CD8α-PILRα之间的相互作用会导致CD8+T细胞稳态和静息状态的破坏。

　　因此，该研究表明，在没有抗原刺激的情况下，CD8+T细胞的静息状态是通过细胞表面上特定的受体-配体（CD8α-PILRα）相互作用来维持的，这种相互作用可能有助于在抗原诱导的激活过程中使记忆CD8+T细胞降低敏感性，不会使其在不需要的时候过度激活，并帮助它们在免疫反应消退后恢复到正常状态。

　　“该研究为初始和记忆CD8+T细胞在正常和病理条件下的维持提供了更好的理解。”张松介绍，2020年《科学》杂志发表的一项研究表明，初始CD4+T细胞表面的VISTA蛋白可以调节CD4+T细胞的静息状态。

　　此外，T细胞被人为改造后能够靶向特定的肿瘤抗原，被称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。CAR-T细胞近年来被越来越多地应用于肿瘤的免疫治疗，然而其抗癌活性会受到细胞耗竭和效应能力丧失的影响。

　　张松介绍，2021年，《科学》杂志还有一项研究表明，在细胞耗竭前诱导CAR-T细胞短暂休息，能够使其从耗竭转向记忆样状态，增强其抗肿瘤能力。

　　随着年龄的增加，T细胞的多样性会逐渐减少，人们往往会失去初始T细胞和记忆T细胞，这让老年人更易受到感染。T细胞无法保持静息状态可能是其更易受到感染和癌症影响的原因之一。

　　此外，人体的中枢免疫器官胸腺的大小具有很明显的年龄特点。胸腺在婴幼儿时期较为发达，至青春期发育最盛，此后便逐渐退化缩小。可以说，胸腺是T细胞发育成熟的重要场所，老年人胸腺功能的退化会直接影响T细胞的产生和功能，导致老年人免疫力的降低。