T细胞在胸腺中的分化（一）

  （一)T细胞在胸腺分化过程中的表型改变

　　淋巴干细胞早其即在胸腺内开始分化，应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明，在胚胎11-12天淋巴干细胞已进入胸腺，在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化。

　　目前已知，诱导T淋巴细胞在胸腺内分化、成熟的主要因素包括：（1)胸腺基质细胞（thymus stromal cell,TSC)通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用，其中胸腺中的“抚育细胞”（nurse cell)对于T细胞的成熟和分化可能超着重要的调节作用；（2)胸腺基质细胞分泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7)和胸腺激素（如胸腺素、胸腺生成素)诱导胸腺细胞分化；（3)胸腺细胞自身分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4)对胸腺细胞本身的分化和成熟也起重要的调节作用。此外，胸腺内上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞对于胸腺细胞分化过程中的自身耐受、MHC限制以及T细胞功能性亚群的形成起着决定性作用。最近研究表明，胸腺中的T细胞对于胸腺基质细胞的发育和功能同样是必不可少的。

　　1.功能性TCR的表达 应用胚胎小鼠实验系统研究发现，胚胎发育后期的胸腺细胞才有完整的TCRα链和β甸宾基因重排，并转录为功能性的α链和β链。功能性和TCDR表达使T细胞具有识别抗原多肽片段/MHC复合物的功能，并形成克隆分布T细胞抗原识别受体库。

　　2.TCR/CD3复合体的表达　胸腺内的前胸腺细胞（prethymocytes,pre-T)多数表现为CD3阴隆，在胸腺皮质中只有部分T细胞为CD3阳性，而胸腺髓质细胞均为CD3阳性。随着胸腺细胞的逐渐分化和成熟，TCRα和β链（或γ和δ链)以及CD3分别得到表达，并组成TCR/CD3复合体，其中TCR能特异性识别抗原，CD3分子与信号转导（signal transduction)有关。

　　3.功能性T细胞亚群的　胸腺中不同功能性T细胞亚群是经过一定的发育顺序而形成的。目前认为人T细胞在胸腺中的发育顺序见表7-1。

表7-1 人T细胞在胸腺内的化化和T细胞亚群的形成

部位

表型

占胸腺细胞%
胸腺皮质 CD2+CD3-CD4-CD8-TCR-　 双阴性细胞 2～4
↓

　
CD2+CD3+CD4-CD8-TCR+ 双阴性细胞
↓

　 　
CD1+CD2+CD3+CD4+CD8+TCR+ 双阴性细胞 81
↓

　 　
胸腺髓质 CD2+CD3+CD4+ CD2+CD3+CD4- 单阳性细胞 15
CD8-TCR+ CD8+TCR+ 　 　
↓

↓

　 　
迁移到外周血和外周淋巴器官

　　小鼠胸腺细胞还具有Thy-1抗原和胸腺白血病抗原,与胸腺细胞的分化有关。

　　Thy-1抗原是1964年用血清学方法鉴定的小鼠T淋巴细胞的同种异体抗原，是小鼠全T细胞标志，但与CD2和CD3的结构不同，为GPI连接分子，25-35kDa，已命名为CDw90。不同T细胞亚群Thy-1抗原密度不同。外周神经组织、脑组织、成纤维细胞、上皮细胞和胎鼠骨骼肌表面也有Thy-1抗原，但膜表面Ig阳性的B细胞缺乏之种抗原。用抗Thy-1加补体除去Thy-1阳性细胞可使T细胞应答完全丧失。在T细胞分化过程中，调节Thy-1分子的表达可能与细胞与细胞之间相互作用有关。Thy-1与神经细胞粘附有关，并可能在免疫系统与神经系统的联系中起作用。在T细胞分化过程中，Thy-1首先表达在小鼠胸腺皮质区迅速分裂的考地松敏感细胞，皮质胸腺细胞Thy-1密度高，在髓质区具有免疫潜能T细胞的Thy-1密度降低，外周血T细胞表面此抗原密度相对较低。裸鼠少部分脾细胞也有低密度Thy-1，提示T细胞前体具有Thy-1抗原，可能相当于成鼠骨髓中低密度Thy-1阳性细胞。小鼠Thy-1有112个氨基酸残基。Thy-1有2个等位基因，所编码的抗原分别命名为Thy-1，1和Thy-1，2，两者仅在第89位氨基酸有差别：Thy-1.1是精氨Thy-1.2是谷氨酰胺。Thy-1氨基酸组成与免疫球蛋白恒定区和β微球蛋白有高度的同源性同属于免疫球蛋白超家族。

　　胸腺白血病抗原（thymus-leukemia antigen,TL或TLa)是一类同种异体抗原，仅表达于某些白血病和不成熟的Thy-1阳性胸腺细胞，为早期分化抗原。TL抗原与小鼠H-2K、H-2D和H-2L抗原的结构相似。正常不成熟的胸腺细胞表面只出现TL1、TL2、TL3、TL5和TL6等5个表型，TL4仅出现在白血病胸腺细胞上。TL与人的T6/Leu6是类同物，属CD1。