MET靶向治疗为EGFRTKI耐药患者带来新转机

　　表皮生长因子受体基因（EGFR）突变是在靶向药中发展最快、可选药物最多的突变之一。EGFR突变是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见分子变异，约占45%~55%。对于大部分EGFR突变的患者来说，有靶向药治疗已是万幸，但又不得不面对的问题是耐药导致的疗效下降问题。间质-上皮细胞转化因子（MET）基因异常，不仅是NSCLC原发致癌驱动基因之一，也是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ERGR-TKI）药物出现获得性耐药的原因之一，被认为是继EGFR之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》和《2022 CSCO NSCLC诊疗指南》推荐MET基因为“必检基因变异”。

　　本报特邀北京大学肿瘤医院赵军教授，围绕ERGR-TKI靶向治疗的NSCLC患者耐药问题展开精彩访谈。

　　Q1

　　EGFR突变的患者在接受EGFR-TKI治疗后出现耐药，会导致疗效下降。在EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中，出现耐药的原因有哪些？目前有什么解决方案？

　　赵军教授：靶向药物EGFR-TKI的耐药可分为原发耐药和继发耐药。原发耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应，继发耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好，一般表现为用药至少半年内有效，但后期响应性降低。目前的靶向药物有一代、二代、三代，不同代的靶向药物，耐药模式也可能会有一些不同。

　　从机制上讲，原发性耐药的原因包括合并共突变、原发T790M突变等。继发性耐药的原因分为很多种，最常见的一种是在EGFR原有位点上发生突变，例如一、二代继发EGFR 20号外显子的T790M突变，三代可能继发 C797S突变，这也代表了肿瘤存在异质性。此外还有旁路信号传导激活导致的耐药，例如BRAF突变、PI3KCA突变、KRAS突变；基因扩增导致的耐药，例如MET扩增；部分患者甚至会出现病理类型的转化，转变为小细胞肺癌，导致耐药的产生。

　　如果NSCLC患者在靶向治疗后出现耐药，首先需要再次进行活检，明确肺癌的病理类型是否发生转变；其次，需要完善基因检测。由于一些旁路激活的耐药，例如MET扩增，血液样本的检出率会非常低，所以最好采用组织样本进行检测。除了DNA检测之外，必要时可同时完善RNA检测，从而得到更全面的肿瘤耐药基因的信息。

　　在临床实践中，根据靶向药治疗后的疾病进展情况，可将EGFR耐药分为局部进展、缓慢进展和快速进展，在处理原则上也存在差异。

　　对于局部进展的患者，可以继续接受靶向药物治疗，并结合局部处理，包括手术、 立体定向放疗（SBRT）、射频消融等局部处理。对于缓慢进展的患者，原则上可以维持原有治疗方案，不需要采取特殊措施。

　　对于快速进展的患者，可以根据基因检测的结果，明确是否存在相应靶点，例如发现有共存MET扩增，目前已有循证医学的证据证明，可以继续在原有的EGFR-TKI基础上，联合MET抑制剂作为治疗手段。一些突变发生率很低的靶点，例如BRAF，目前也有研究使用EGFR-TKI来联合BRAF的双靶治疗，即D+T双靶方案（达拉非尼联合曲美替尼）。

　　比较特殊的是三代TKI，如奥西替尼等药物，在发生耐药以后，可能会出现C797S的顺反式突变。对于反式突变，可采用一代联合三代EGFR-TKI，而对于顺式突变，有一些小样本数据和个案报道支持采用布加替尼联合西妥昔单抗有效。

　　对于发生小细胞转化而产生靶向耐药的患者，目前治疗方式仍以化疗为主， 采用常规的EP方案或EC方案化疗，同时联合TKI治疗。需要注意的是，一些小细胞转化可能局限于某一部分病灶，因此除了常规的全身小细胞化疗以外，还需要联合局部的处理，起到根治的治疗作用，从而避免转移的发生。

　　目前国际上也在探索如何预防EGFR-TKI耐药的发生。有研究尝试对TKI治疗后病变稳定(Stable disease, SD)或部分缓解(Partial response, PR)的病人进行早期干预，例如采取精准放疗等局部处理方式，对延缓耐药可能有帮助。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道也有相关研究在开展，探索在奥希替尼一线治疗开始后第3周还能检测到血液ctDNA-EGFR突变的EGFR突变患者中加用化疗后的疗效，但目前还没有数据公布。

　　针对EGFR-TKI的耐药问题，目前的科学研究不仅关注耐药后的处理，在早期预防耐药方面也在进行着更多新的尝试。

　　Q2

　　可否请您谈谈，在MET基因异常的NSCLC患者治疗中，靶向治疗未来的前景如何？

　　赵军教授：MET基因异常的表现方式有多种类型，包括MET扩增、MET 14号外显子跳跃突变、MET融合、MET蛋白过表达；目前的临床实验和新药探索，主要围绕MET扩增和MET 14号外显子跳跃突变展开。其中针对MET 14号外显子跳跃突变靶向药物的临床研究数据相对比较成熟，药物疗效也较好，《2022 CSCO NSCLC诊疗指南》也已将MET基因变异推荐为必检基因变异。

　　较早上市的克唑替尼是一种ALK抑制剂，也兼具MET靶点，可用于MET14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌治疗。一些新型的MET抑制剂，例如赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、伯瑞替尼等，还有一些双抗药物，例如EGFR/c-Met双特异性抗体JNJ-372，相关临床研究也正在开展。

　　伯瑞替尼作为国内自主研发的高选择性MET抑制剂，对于非小细胞肺癌MET 14号外显子跳跃突变，关键注册临床研究显示，ORR达到75%，DCR 96.2%，mPFS12个月，mDOR16.7个月，疗效优于同类MET抑制剂。其中初治患者ORR达到77.1%，经治患者ORR达到70.6%。

　　MET基因异常的表现形式不一，治疗方法和药物疗效方面也存在一定差异。对于MET扩增，由于不同的研究采用的拷贝数阈值不一致，目前也没有统一的阳性阈值作为用药指征。此外，不同的检测方法也存在着一定的差异。MET扩增应用荧光原位杂交（FISH）作为诊断标准，但是对于很多靶向耐药患者，临床多采用高通量测序（NGS）进行基因检测，NGS测得的扩增倍数和FISH是存在差异的，因此未来还需要基于不同检测方式展开MET扩增相关的研究。

　　目前有一些研究探索将蛋白表达作为生物标志物（Biomarker），借助免疫组化的方法，验证MET的蛋白过表达，但由于免疫组化涉及到不同的抗体，检测结果也不能达到很好的一致性，造成临床的判读存在困难。因此，未来还需进一步整合临床实验结果，确定一种临床价值更高的Biomarker。

　　Q3

　　多年来您始终致力于晚期肺癌的规范化、个体化及多学科综合治疗，请问对于晚期NSCLC患者，如何开展个体化治疗，使患者最大程度获益？

　　赵军教授：在肺癌的个体化治疗手段上，驱动基因阳性和阴性是很大的分水岭。对于驱动基因阳性的个体，靶向药物是治疗的首选。对于驱动基因阴性的患者，治疗手段主要是化疗和免疫治疗。

　　免疫治疗需要关注PD-L1的表达，以及针对免疫治疗的正向调节和负向调节的基因。MDM2基因、STK11等突变的存在会影响免疫治疗的效果，甚至出现超进展，必要时需要联合用药。

　　所以肺癌的个体化治疗其实就是基于Biomarker去寻找每一个患者的个体差异。在治疗过程中，每一个患者的反应也是不同的。

　　对于晚期肺癌患者，多学科诊疗模式也非常重要。晚期患者可能会出现其他脏器如中枢神经系统、肾上腺等的转移，一些寡转移的患者可以通过手术和局部处理达到根治的目的。治疗过程中出现的并发症如骨转移所导致的疼痛、骨折等，可以通过骨科的专科干预，改善症状、提高患者的生活质量。

　　除了检查和治疗手段的多学科诊疗，患者的心理状况也需要得到重视。一些化疗患者由于化疗的副作用出现呕吐，在后续的治疗中可能出现预期性呕吐，采取相应的心理干预可以起到一定的缓解作用。

　　为让患者在个体化治疗中得到最大获益，不仅要求肿瘤中心的每个专科都要掌握治疗规范、追踪前沿进展，也需要多学科综合发展平衡的平台，最终才能造就一个好的肿瘤诊疗中心。

　　Q4

　　请您谈谈如何加强更多人群对肺癌的重视和科学的认识，助力健康中国的实现。

　　赵军教授：加强人群对肺癌的重视，主要是通过科普宣传等方式，引导大家重视疾病的预防，重视筛查，及时就诊。而对于已经确诊的患者，宣传的目的是让患者更全面地认识疾病，减少焦虑，增加患者康复的信心。

　　吸烟是肺癌的重要致病因素，但目前社会的控烟工作仍然存在很多不足。公共场所禁止吸烟的宣传和管理制度不够完善，众多主动吸烟人群和被动吸烟人群，以及青少年吸烟人群，构成了肺癌庞大的后备军。空气污染、粉尘暴露也是导致肺癌高发的因素，相关职业暴露者和长期生活在工业区、煤矿矿产业附近的居民，更要注意做好个人防护。

　　为了降低肺癌带来的个人和社会的负担，早期筛查、早期治疗是非常有效的方法。目前新诊断的肺癌患者中，接近70%已经处于晚期，因此早筛早诊早治还有很多的工作要做。对肺癌高危人群，要让他们意识到体检的重要性，特别是胸部低剂量螺旋CT筛查的重要性；对胸部CT发现的肺部小结节，要进行合理规范化的诊疗；对肺癌相关症状进行合理恰当的宣教，正确引导患者就医，避免引起引起不必要的焦虑和恐慌。

　　关于“遇见未来”

　　肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

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　　鞍石生物科技致力于健康服务产业，以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发，拥有多个药物研发管线，主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物，涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。

　　鞍石生物科技始终致力于：通过提供高品质创新药物，让患者生活更有质量，用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台，推动药物产业化，为民族医药产业贡献自己的一份力量。