第一位接受青霉素临床治疗的病人，究竟因为什么死亡？

　　青霉素历史的枪炮与玫瑰

　　撰文 | 比尔·沙利文(Bill Sullivan)(印第安纳大学药理学与毒理学教授)

　　编译 | 维罗妮卡

　　图1 青霉素的使用引领了抗生素革命。不论是战争时期，还是和平年代，青霉素的临床应用都拯救了许许多多的生命。| 图源：Science & Society Picture Library

　　阿尔伯特·亚历山大(Albert Alexander)的生命正走向倒计时。第二次世界大战在各地爆发，战火连天，民不聊生。亚历山大，只是这时代洪流中的一颗水滴。他原本是英国牛津郡(Oxford)的一名警察，不幸的是，他脸部的一道伤口严重感染，引发了致命的败血症(sepsis)。此时此刻，在他的血液中，无数可怖的细菌正攻城略地。

　　亚历山大的医生查尔斯·弗莱彻(Charles Fletcher)称[1]，亚历山大正处于难以言说的巨大痛苦之中，“病入膏肓，令人悲伤。”细菌感染正在活生生地将他吞噬——他已经因此失去了一只眼睛，而脓液仍布满了他的面庞，甚至侵袭到了他的肺部。

　　考虑到所有现行疗法都已用尽，而死亡在步步逼近，弗莱彻医生认为，亚历山大会是开展新型实验性疗法的最佳人选。1941年2月12日，在这个值得被历史铭记的日子里，亚历山大成为已知接受青霉素(penicillin)临床治疗的第一人。仅仅数日之短，他的病情出现了令人惊叹的好转。

　　图2 穿着警察制服的阿尔伯特·亚历山大。画面中的他身姿挺拔，面带笑意。| 图源：Linda Willason(亚历山大的孙女)

　　作为一名药理学系教授，我对亚历山大的故事耳熟能详。每年做抗生素讲座时，我总是使用他的故事作为引入。和很多其他微生物学讲师一样，我以往一直告诉学生们，亚历山大患上败血症是由于他在修剪花园里的玫瑰花丛时，面颊不慎被棘刺划伤。这一说法不仅在科学文献中成为了主流，在近期的报道和书籍中也随处可见。

　　问题在于，在这个故事里，虽然关于青霉素的神奇疗效部分是准确的，但有关亚历山大受伤的细节却混乱模糊。而这很有可能是由于战时的宣传政策所致。

　　打破窠臼的发现

　　早在1928年，微生物学家亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)便意识到了青霉素拥有作为抗生素使用的潜能。弗莱明任职于伦敦的圣玛丽医院(St. Mary’s Hospital)，后来因一个培养皿上的意外发现而名垂青史。当时的弗莱明，正在培养皿中培育葡萄球菌(staphylococcal bacteria)，他偶然发现，在被青霉菌(penicillium)污染的培养皿中，葡萄球菌无法正常生长[2]。弗莱明由此推断，青霉菌的“汁液”能杀死特定种类的细菌。

　　图3 细菌学家亚历山大·弗莱明在使用显微镜观察培养皿上的菌落，他因在1928年发现了抗生素青霉素而闻名于世。| 图源：Science & Society Picture Library

　　十年后，由霍华德·弗洛里(Howard Florey)在牛津大学领导的一个科研团队接手了一项艰巨的任务——从“青霉菌汁液”中提取及纯化活性物质，并正式测试它的抗菌性能。1940年8月，弗洛里与同事们发表了他们打破窠臼的研究结果[3]：纯化后的青霉素成功治愈了小鼠体内的多种细菌感染。

　　动物试验获得了阶段性成功，但人体试验的开展却困难重重。弗洛里联系上了弗莱彻医生，希望他能帮忙寻找一名适合应用青霉素临床疗法的患者。后来我们知道，这名被选中的患者便是亚历山大。彼时的他已经无路可走，如果不尝试实验性疗法，生命便危在旦夕。正如弗莱彻医生所说：“采用青霉素疗法，对他而言只有好处，他已经没什么可以失去的了。”

　　当时，由于青霉菌的生长速度迟缓、单次产量较低等原因，纯化过的青霉素极为稀缺。与治愈一只小鼠相比，治愈一个人所需要的青霉素用量要大得多。医生们不得不从亚历山大的尿液中回收提取未被分解的青霉素，但即便如此，想要彻底清除感染，这些青霉素量也还是不够。在患者病情好转以后的第10天，未能斩草除根的细菌感染又卷土重来。亚历山大终究没能熬过这一劫，在1941年3月15日，他走到了生命的尽头，享年43岁。

　　一石激起千层浪。尽管结局未能如愿，亚历山大的病例仍旧轰动了学界，有关青霉素的研究一时吸引了无数目光。弗莱彻医生认为：“青霉素能够为细菌感染的患者带来暂时的缓解，这是确凿无疑的。最重要的是，在亚历山大接受青霉素连续注射的五天中，我们没有观察到任何毒副反应。”

　　1942年3月14日，在亚历山大去世一年以后，美国康涅狄格州(Connecticut)的医生们将青霉素注射进了另一名女性患者体内[4]。这位患者名为安妮·米勒(Anne Miller)，当时她因为葡萄球菌引起的败血症而在死亡边缘徘徊。在注射足量青霉素后，米勒奇迹般地完全康复，并由此成为了被青霉素治愈的第一人。米勒的康复无比地振奋人心，在此之后，实现青霉素的大规模生产成为了美国陆军部的首要任务之一[5]，优先级仅次于曼哈顿计划(Manhattan Project，即美国陆军部于1942年6月开始实施的利用核裂变反应来研制原子弹的计划)。二战期间，青霉素的使用不仅有助于预防士兵伤口的感染，也给了被淋球菌感染的军人重返战场的机会。不可否认，小小的青霉素对于同盟国的最终胜利而言，功不可没[6]。

　　图4 美国陆军部于1942至1945年间制作的“与死亡赛跑”的宣传海报。海报上写着：“越快建成这栋大楼，受伤的军人们便会越早获得能拯救他们生命的神奇药物——青霉素。”| 图源：Library of Congress

　　玫瑰花丛的故事，是他们心中的刺

　　如今，阿尔伯特·亚历山大已经成为了众所周知的使用青霉素进行临床治疗的第一人，在历史上留下了浓墨重彩的一笔。同样广为流传的，是亚历山大的“死因”——在玫瑰花丛中刮伤所引起的败血症。

　　然而，事实真的如此吗?在2010年，历史学家、《牛津医学：穿越九个世纪》(Oxford Medicine: A Walk Through Nine Centuries)一书的作者埃里克·西德博特姆(Eric Sidebottom)接受了采访[7]，掀开了真相的面纱。据他所言，在1940年11月30日，真正让亚历山大受伤的并非玫瑰花刺，而是德军的轰炸。亚历山大工作的警察局遭遇了炸弹袭击，弹药碎片划破了他的面部，并最终导致了他的感染和死亡。

　　图5 希拉·勒布朗手持她已故父亲阿尔伯特·亚历山大的照片，摄于2012年。| 图源：Linda Willason

　　亚历山大的女儿希拉·勒布朗(Sheila LeBlanc)后来搬到了美国加利福尼亚州，成为了一名艺术家。2012年，她在接受当地一家报社的采访时[8]，证实了西德博特姆的说法。除此之外，勒布朗还向大众披露了父亲的离世给他们的家庭带来的毁灭性打击。他们一家所住的房子并非为他们所有，而是由家乡提供专为村庄的警察所用。亚历山大离世后，勒布朗一家被迫迁出，在乱世中流离失所。亚历山大的遗孀由于失去了经济来源，不得不出外打工，分身乏术的她无力照料孩子们。勒布朗与哥哥因此被送往孤儿院，饱尝了世间冷暖，彼时的她年仅七岁。

　　英国格拉斯哥大学生化寄生虫学系教授迈克尔·巴雷特(Michael Barrett)，曾通过电子邮件与勒布朗谈及亚历山大的死因。在2018年的一篇文章中[9]，巴雷特写道，据勒布朗回忆，他们当时所住的房子确实拥有一座美丽的玫瑰花园，但她父亲所受的致命伤与之并无干系。杀死她父亲的是德军的闪电战，而非一根小小的玫瑰花刺。

　　在2022年2月，我设法联系上了亚历山大的孙女琳达·威拉森(Linda Willason)。如她的妈妈一般，威拉森也成为了加利福尼亚州的一名艺术家。她向我证实了弹药碎片的说法，且认为玫瑰花丛的故事“不过是战时的宣传策略”。为了维稳，当时的政府淡化了轰炸造成的伤害。

　　图6 一则关于青霉素在二战中发挥的作用的广告海报，制作于1944年。海报标题为：“多亏了青霉素，他将会顺利回到家人身边。”左下角的小字中写着，从普通霉菌中提取出的药物(青霉素)，成为了本次战争中最伟大的伤口愈合剂。| 图源：Schenley Laboratories, Inc.

　　也许在一些人看来，亚历山大受伤的原因不过是微不足道的细节，但修正相关的历史记录是极为重要的。亚历山大是一名恪尽职守的警察，他在执行公务时不幸受伤，并因此而牺牲。他的死亡是悲壮的，也值得被铭记。玫瑰花丛的故事虽有着唯美的外壳，却掩盖了他因公殉职的本质。亚历山大的后代希望，真相能被广而告之，而虚构的玫瑰花丛则会渐渐淡出人们的视野。

　　在2021年，英国的纽伯里市(Newbury)竖起了一块纪念亚历山大的牌匾[10]，其上写道：“在1940年11月30日，警察官阿尔伯特在南安普敦市(Southampton)执行公务时遭遇空袭，不幸负伤。伤口造成了葡萄球菌和链球菌感染，并引发了败血症。阿尔伯特被转运至位于牛津郡的拉德克里夫医院(Radcliffe Infirmary)，并成为了首位接受青霉素临床治疗的患者。用药后，他的病情立刻出现了明显好转，但碍于当时的青霉素产量不足，细菌感染不幸复发。他于1941年3月15日死亡。阿尔伯特为抗生素发展史作出了不可磨灭的贡献。”

　　图7 一块在2021年竖起的牌匾，叙述了警察官亚历山大的真实故事。在去世多年以后，关于他的故事里终于再无玫瑰花刺。| 图源：Newbury Town Council/Wikimedia Commons

　　参考文献

　　[1] Fletcher C. (1984). First Clinical Use of Penicillin. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:1721

　　[2] Fleming A. (1929). On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ. British journal of experimental pathology, 10(3), 226–236.

　　[3] Chain E. et al. (1940). Penicillin as a Chemotherapeutic Agent. The Lancet, Volume 236, Issue 6104, 226 - 228

　　[4] https://www.nytimes.com/1999/06/09/us/anne-miller-90-first-patient-who-was-saved-by-penicillin.html

　　[5] https://www.washingtonpost.com/history/2020/07/11/penicillin-coronavirus-florey-wwii-infection/

　　[6] https://us.macmillan.com/books/9780805077780/the-mold-in-dr-floreys-coat

　　[7] https://www.ox.ac.uk/news/science-blog/penicillin-oxford-story

　　[8] https://www.pe.com/2012/11/02/redlands-local-artists-share-childhood-bond/

　　[9] https://mosaicscience.com/story/penicillin-first-patient-history-albert-alexander-AMR-DRI/

　　[10] https://www.bbc.com/news/uk-england-berkshire-57208267

　　原文链接：

　　https://theconversation.com/guns-not-roses-heres-the-true-story-of-penicillins-first-patient-178463