Cell|DanR.Littman组发现新型致病性Th17细胞诱导蛋白

　　Th17细胞和生成IL17的T细胞在组织稳态和疾病中具有复杂而多样的功能。这类细胞在黏膜屏障中扮演重要的角色，介导机体免受病原菌和真菌的侵扰，并能够调节微生物群稳态，然而Th17细胞也在多种免疫性疾病中驱动疾病发生【1】。Th17细胞在执行维持组织稳态功能时，能够维持上皮细胞屏障的完整性；Th17细胞在一些自身免疫性疾病中则表现出有害的炎症性功能【2】。

　　目前的发现指出炎症性疾病诱导的Th17细胞的特性类似于Th1细胞，需要IL1β与IL23的辅助。在体外培养维持组织稳态的Th17细胞则需要TGF-β和IL6或者IL21（激活STAT3）的刺激。如何很好地区分两种情况下的Th17细胞仍不清楚。

　　2019年12月19日，来自美国纽约大学的Dan R. Littman课题组在Cell上发表了题为“Serum Amyloid A Proteins Induce Pathogenic Th17 Cells and Promote Inflammatory Disease”文章。该课题组发现血清淀粉样蛋白（serum amyloid A proteins SAAs）能够代替TGF-β诱导Th17细胞朝炎症性疾病诱导方向分化，介导炎性肠病和EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）疾病。

　　SAAs家族是一类急性反应期蛋白，包括四个成员SAA1-4。SAA1-3在炎症环境中诱导表达，SAA4则不受炎症调控而组成性表达。该课题组在2009年发现分段丝状细菌（SFB）刺激肠道上皮细胞局部分泌SAA1和SAA2。SAAs直接增强局部Th17细胞功能。在Th17介导的自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、CD、UC、多发性硬化症以及多种类型的肿瘤中，SAA1和SAA2的血清浓度明显上升。

　　IL6并不能单独体外成功诱导Th17细胞，需要TGF-β的协助。作者发现IL6+SAA1，再加上TGF-β的中和抗体能够促进细胞表达IL-17A和IL-17F。IL6+SAA1（Th17-SAA1）培养条件下的RORγt的表达水平类似于IL6+TGF-β（Th17-TGF β）培养条件的水平。

　　为了探究二者的区别，作者进行了RNA-seq和GSEA分析。结果发现Th17-SAA1的基因表达谱趋向于“致病性”的特性。SAA1能使Th17细胞对炎症因子反应更为敏感。SAA1诱导更高水平的il23r的表达，给与IL23刺激时STAT3激活水平更高。作者发现在人类中SAAs也促进Th17细胞分化，SAAs的表达程度与IBD患者的疾病程度以及TNF-α抗体治疗的敏感性相关。

　　作者接下来构建了SAA1-3三敲除的小鼠（SAATKO）进行体内实验发现SAAs并不会影响在小鼠处于静息状态的Th17细胞的分化。进一步用疾病模型发现SAAs驱动IL-10非依赖型结肠炎模型中的致病性Th细胞反应。利用另一种疾病模型EAE发现SAA1/2最先在肝脏表达上升。在疾病最严重的时期，SAA1/2也发现定位在淋巴结，而SAA3则主要在中枢神经系统中的小胶质细胞和单核细胞诱导来的巨噬细胞中检测到。作者又利用SAA1/2敲除（SAADKO）和SAA3敲除（SAA3KO）小鼠构建EAE模型发现SAADKO小鼠表现出延迟疾病发作，而不是SAA3KO小鼠。作者用T细胞过继转移EAE模型检测SAAs在EAE中的作用。作者将MOG肽段特异性2D2 TCR 转基因T细胞诱导分化为Th17-TGF β细胞，用IL-23处理后，这类细胞更容易诱导EAE模型。利用此类细胞过继转移至SAAs敲除的小鼠中发现SAA3KO小鼠并不会出现EAE疾病，浸润入CNS的TH17细胞和IL-17A阳性的细胞较少。作者利用肝脏组成性表达SAA1（导致血清SAA1含量明显上升）的小鼠（Alb -CreTg；Rosa26Saa1 或者liverSAA1 小鼠）进行同样的实验发现此类小鼠则表现出更为严重的EAE疾病。这些表明小胶质细胞和单核细胞产生的SAA3是炎性部位Th17细胞浸润所必需的，而肝脏产生的SAA1也能够促进Th17细胞介导的自身免疫反应。

　　本研究首次报道SAAs赋予Th17细胞致病性，参与调控Th17在疾病和组织稳态中的平衡。SAA调节Th17细胞应答的阐明也将有助于改善炎症性疾病的治疗方法。

　　参考文献

　　1. Honda, K., and Littman, D.R. (2016). The microbiota in adaptive immunehomeostasis and disease. Nature 535, 75–84.

　　2. Stockinger, B., and Omenetti, S. (2017). The dichotomous nature of Thelper 17 cells. Nat. Rev. Immunol. 17, 535–544.