法国研究团队发现PAK4抑制改善PD1阻断免疫治疗

　　近日，法国图卢兹大学等科研机构的研究人员在Nature Cancer上发表了题为“PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy”的文章，发现通过PAK4抑制可以改善PD-1阻断免疫治疗。

　　免疫检查点阻断疗法已经显著改变了癌症治疗的现状。PD-1/PD-L1（程序性细胞死亡蛋白1，programmed death 1/程序性死亡分子配体-1，programmed death ligand 1）抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。然而，在预先缺乏免疫细胞浸润的癌症患者中，这种方法的效果有限。有科学家推测，癌细胞可能具有将T细胞排除在肿瘤之外的机制，这表明，通过分子间相互作用增加T细胞浸润可能与检查点抑制剂免疫治疗协同作用。科研人员发现在低T细胞和树突状细胞浸润的无反应肿瘤活检组织中，p21活化激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）表达丰富。在小鼠模型中，PAK4基因敲除后以CD8 T细胞依赖的方式增加T细胞浸润并逆转PD-1阻断的抗性。此外，PD-1抑制剂与PAK4抑制剂KPT-9274联合应用比单独使用PD-1抑制剂更能提高抗肿瘤反应。因此，PAK4的高表达与低T细胞和树突状细胞浸润以及对PD-1阻断反应缺乏有关，而PAK4的抑制可以逆转这一现象。该研究为提高免疫检查点抑制剂的治疗效果提供了一种新的治疗策略。（摘译自Nature Cancer, Published: 09 December 2019）

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