辉瑞停止开发减肥药Lotiglipron，仍未放弃减肥赛道

当地时间6月26日，据行业媒体Fierce Biotech报道，美国药企辉瑞（Pfizer）宣布终止口服减肥药Lotiglipron的临床开发。
据Stat News报道，在辉瑞宣布中断Lotiglipron研发后，公司股价下跌近4%。“患者和医生通常更喜欢每天服用一次的药物。当然，他们会推进Danuglipron（辉瑞另一种口服减肥药）的研发，但这不是最佳选择。”投资银行Evercore ISI分析师Umer Raffat表示：“不管是从GLP-1药物研发来看，还是从更广泛的创新药研发生产角度来看，这对辉瑞都是一个巨大的挫折。”从2023年初到当地时间6月26日，辉瑞股价已下跌约 29%，Umer Raffat分析认为，这可能也与辉瑞一直专注新冠疫苗研发，但现在该市场已逐渐“遇冷”有关。
辉瑞官方表示：“我们终止Lotiglipron的临床研究，是基于该药物在1期临床试验中的药代动力学数据，以及在二期临床试验中转氨酶（会造成肝功能受损的酶）升高的测量结果。”不过，虽然终止了Lotiglipron的开发，但公司还将继续推进同类候选药物Danuglipron的后期开发。
Lotiglipron和Danuglipron均为GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，该类药物最早作为注射类药物用于2型糖尿病治疗，后来被发现有助于控制食欲和体重，逐渐成为减肥“网红药”，同时给药方式也由注射改为了口服。与注射类药物相比，口服药物的制备和包装过程相对简单，因此成本更低廉。
目前，丹麦药企诺和诺德（Novo Nordisk）、美国药企礼来（Eli Lilly）、辉瑞（Pfizer）和中国信达生物制药集团均在进行口服类GLP-1减肥药物研发。目前，礼来研发的Orforglipron、辉瑞研发的Danuglipron和信达生物研发的Mazdutide均已完成2期临床试验，诺和诺德研发的口服类司美格鲁肽正在进行3期临床试验。
在减重效果方面，服用司美格鲁肽的参与者在给药 68 周后体重减轻率为 12.7%；服用Mazdutide的参与者在给药24 周后体重减轻率为15.4%；服用Orforglipron36 周后，参与者的体重减轻率为 12.4%。礼来表示，服用Orforglipron的患者，体重在第 36 周时尚未达到稳定水平，可能随着时间的推移继续下降。服用Danuglipron的参与者在给药16周后平均减轻4.17公斤，辉瑞方还未给出体重减轻率。
在服药便利性方面，司美格鲁肽需要在空腹时饮水服用；Danuglipron是三款药中唯一需要每日服用两次的药物。据Stat News报道，辉瑞将开发Danuglipron的缓释版本，该版本未来可能实现每天给药一次，不过在此之前，辉瑞先要对Danuglipron进行每天两次给药的3期临床试验。（详见澎湃科技报道《“减肥神药”口服片风头更劲，全球GLP-1赛道竞争白热化》）
当前，GLP-1药物的减肥药研发正朝着双靶点和多靶点方向发展。最先占领市场的司美格鲁肽通过作用于单一GLP-1靶点实现减肥效果，能帮助人们减掉原体重的15%。很快，礼来就研发出已上市的注射类药物替尔泊肽（Tirzepatide），该药同时针对GLP-1和GIP（抑胃肽，与GLP-1同属于肠降血糖素分子）双靶点，减重效果在体重的21%，略胜一筹。
在6月26日美国糖尿病协会（ADA）年会上，礼来公布了注射类药物Retatrutide的中期试验数据，结果显示，这款针对GLP-1、GIP和胰高血糖素（与肝脏相互作用并升高血糖）的多靶点实验性药物使受试者体重减轻了24.2%，这是迄今为止效果最好的减肥药。
6月26日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的Retatrutide临床研究论文指出，相较其他GLP-1药物，Retatrutide在缓解脂肪肝（各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变）方面的药效更好，在服用最高剂量的人中，93%患者的脂肪肝得到缓解。论文认为，专门针对胰高血糖素的药物有助于治疗脂肪肝，因为这种激素在肝脏中直接有受体。据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，约有 24% 的美国成年人患有非酒精性脂肪肝，但目前还没有任何经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗脂肪肝的药物。
不过，也有人表示，双靶点和多靶点GLP-1药物用于治疗 2 型糖尿病的前景仍需评估。英国一家政府机构在6月27日表示，在没有更多证据的情况下，不会向 2 型糖尿病患者推荐礼来公司的替尔泊肽。有更多的证据表明，单一靶点的GLP-1药物长期效益比双靶点药物更好。“目前尚未确定替尔泊肽是否物有所值。” 英国国家健康与临床优选研究所（NICE）表示，相比于一些单靶点GLP-1药物，替尔泊肽的血糖控制效果更好，体重也更低，但目前并不清楚此药物对糖尿病相关并发症的效果如何。
此外，在副作用方面，Lotiglipron等药物都存在副作用和安全隐患。最常见的副作用包括恶心、便秘等，大多处于轻度到中度，不过，随着药物剂量增加，副作用程度也会加深。6月26日礼来公布的Retatrutide数据也显示，服用较高剂量Retatrutide的患者会出现心律失常或心律不齐的情况，发生频率较高，均为轻度至中度。美国彭宁顿生物医学研究中心（Pennington Biomedical Research Center）代谢学教授Steven Heymsfield 表示，每当添加新靶点时，都应该对安全问题进行更严格的审查。
据澎湃科技此前报道，2023年5月，欧洲食品药品监督管理局（EMA）对诺和诺德的注射类司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽发出了甲状腺癌安全信号。美国FDA在注射类司美格鲁肽的药品说明书上警告称，该药物会导致啮齿动物产生甲状腺肿瘤，对人类的影响尚不清楚，建议有甲状腺癌家族史的患者不要服用该药物。（详见澎湃科技报道《礼来诺和诺德争夺“减肥药王”，甲状腺癌潜在风险仍需调查》）