类风湿关节炎相关的肝损伤，你了解多少？

　　类风湿性关节炎（RA）患者存在肝损害时，有时难以确定其是RA的肝表现，还是相关的原发性肝病或在RA治疗期间发展的肝毒性肝病。这篇文章简要概述了临床实践中RA常见肝脏疾病，以帮助医生进行鉴别，从而及时诊断和治疗。

　　RA的原发性肝脏疾病

　　自身免疫性肝病：RA患者中最常见的自身免疫性肝病为原发性胆汁性肝硬化（PBC），其次为自身免疫性肝炎（AIH）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。PBC是一种自身免疫性慢性胆汁淤积性肝病，RA患者中的发病率为1%-10％。PBC的诊断依据：碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶的升高，抗线粒体抗体（AMA）的存在和PBC的组织学特征。自身免疫性肝炎在类风湿性关节炎演变过程中可诊断为急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等。大约三分之一的患者出现发热、肝脏压痛和黄疸等急性肝炎症状。7%的AIH患者可能与PBC重叠，6%的AIHA可能与PSC患者重叠。PSC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，由肝内和肝外胆管的炎症、纤维化和破坏引起。血清碱性磷酸酶增高是PSC最常见的生化异常。在碱性磷酸酶和谷氨酰胺肽酶升高的RA患者中应考虑PSC。

　　非酒精性脂肪肝病：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪多度沉积为主要特征的的疾病。最初表现为单纯性脂肪肝，逐渐发展为脂肪性肝炎、肝硬化，部分患者可能最后发展为肝癌。RA患者中NAFLD的患病率不同，大约31％的RA患者可发展为NAFLD，仅1.4%的患者可发展为肝癌。在这两种疾病中，有引起炎症的重叠的病理变化。

　　淀粉样变性：RA是继发性淀粉样变性的原因之一。约20%的RA患者血管中有淀粉样蛋白沉积。即使在有明显淀粉样蛋白沉积和肝肿大的患者中，肝功能检查仍可能保持正常。对于淀粉样蛋白沉积在肝脏的患者，碱性磷酸酶和谷氨酰肽酶的首先升高，此后氨基转移酶也会升高。

　　代谢性肝脏疾病：这是一系列肝脏和胆管疾病，其临床表现复杂多变。最常见的遗传性代谢性肝脏疾病，如Wils病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。这些疾病可能在RA患者中偶然发展。没有文献资料显示RA患者有较高的肝脏和胆道系统疾病发生倾向。

　　乙型肝炎和丙型肝炎：急性或慢性病毒性乙型肝炎（HBV）以及丙型肝炎（HCV）进展期间，可能出现关节炎疼痛等风湿病症状的关节外表现，需要与RA相鉴别。HBV和HCV感染可能在自身免疫性疾病的发病机制中起作用。研究表明，RA患者与普通人群HBV和HCV感染的患病率没有显著差异。然而，HBV和HCV感染影响治疗，从而影响RA的病程和预后，故认为在开始治疗之前，所有RA患者都需要进行HBV和HCV筛查。

　　巨细胞病毒肝炎：巨细胞病毒感染可以是新感染或早期潜伏感染的再激活。这种感染最常见于免疫受损个体，包括免疫抑制治疗的RA患者。当肝脏受到影响时，右上腹疼痛是主要症状之一，并与肝酶瞬时升高有关。

　　EB病毒：这种感染可导致RA患者转氨酶短暂升高。除此之外，EB病毒感染一直被认为是导致RA发病的可能环境因素之一。

　　RA的药物性肝损伤

　　药物引起的肝损伤通常表现为无症状转氨酶升高，并且最常见的是暴发性肝炎。

　　非甾体抗炎药：非甾体抗炎药是风湿性疾病患者常用的一类药物。NSAID治疗中肝损伤的发生率为每年3.7-5 / 100000 。据估计，与其他形式的关节炎相比，如果将NSAID应用于RA治疗，则肝损伤风险会高出十倍。其他肝毒性药物的同时应用强调了NSAIDs在RA中的肝毒性。女性更易出现。

　　常规DMARDs：甲氨蝶呤可引起肝损害，严重程度从轻度无症状转氨酶增加至急性肝功能不全。MTX肝毒性的发病机制尚不清楚。相关研究报道了MTX肝毒性的危险因素，包括MTX首次使用的年龄、治疗持续时间、未经治疗的高胆固醇血症、60岁以上的年龄、肥胖、叶酸缺乏和累积MTX剂量增加等。用MTX治疗的RA患者补充叶酸可能会减少肝功能异常的发生。建议对所有接受MTX治疗RA的患者常规使用叶酸补充剂。据报道，来氟米特可使肝酶异常的发生率提高到14%-22%，有必要进一步研究来氟米特和MTX的累积肝毒性作用。柳氮磺胺吡啶引起特异性肝损伤，表现为ALT、ALP轻度升高，急性自限性肝炎甚至急性肝衰竭。在大多数情况下，在柳氮磺胺吡啶停药2-8周后，肝脏完全恢复。在使用MTX、来氟米特和柳氮磺胺吡啶治疗RA时，建议定期检查肝功能。

　　生物DMARDs：在生物DMARD的初级治疗中，肝脏损害是罕见的，且严重程度不同，从轻度的转氨酶轻度升高到严重的肝毒性表现。与抗TNF-α相关的肝毒性的潜在机制仍有待阐明。如果怀疑生物疗法诱发肝损伤，则应停止该疗法，直至肝损伤症状消除。

　　在过去的十年中，越来越多的关注用生物DMARD治疗的RA患者中发生HBV再激活的可能性。宿主血清学状况和HBV-DNA水平是HBV再激活的主要危险因素：HBsAg携带者风险较高，并且随着HBV-DNA载量的增加风险增加。对于HBsAg阴性患者，抗-HBc和抗-HBs抗体的个体的再激活风险显著降低。建议HBsAg阳性患者使用抗TNF-α治疗前进行拉米夫定预防治疗。

　　在患有HCV感染的RA患者中使用抗TNF-α治疗是安全的并且是有效的，因为TNF-α途径参与HCV持续的肝脏炎症和纤维化进展。此外，在生物制剂治疗之前，必须在所有患者中进行HBV和HCV筛查。

　　评估RA肝损伤的方法

　　肝脏疾病的诊断离不开病史、实验室和影像学检查。评估RA患者的肝损害，包括完整的病史，如酒精、麻醉药品和肝毒性药物等用药史以及是否存在自身免疫感染和遗传代谢的家族史。同时，为了排除药物性肝炎，需要了解是否使用肝毒性药物及肝病发展时间的数据。实验室分析包括转氨酶碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等。影像学方面可采用肝脏超声检查、CT、磁共振和超声弹性成像等。

　　结论

　　在类风湿性关节炎的发展过程中，可能出现肝损伤。为了早期发现肝损伤，RA患者需要定期进行肝脏检查。及时评估肝损伤的病因，对进一步的治疗计划和RA预后是非常重要的。