基因组学大牛Science发布癌症重大成果

　　Whitehead研究所的科学家们发现，称作为“隔绝邻域”的环状染色质结构遭到破坏可以激活能够推动侵袭性肿瘤生长的癌基因。这一研究发现对于癌症诊断及治疗均具有重大的意义。相关论文发布在《科学》(science)杂志上。

　　领导这一研究的是Whitehead生物医学研究所的Richard A Young博士，Young是人类胚胎干细胞调节通路的先驱，也是世界知名的基因组研究专家，他为利用组学工具研究干细胞做出了重要的贡献。

　　2013年，Young连续在Cell杂志上发表了三篇关于超级增强子的论文，证实超级增强子能够对大量的人类细胞类型起作用，并富集在与广泛疾病密切相关的基因组突变区域，表明它们有可能在疾病诊断和治疗中起重要作用。2015年3月，其在一项研究中揭示出了超级增强子作为功能部件将多个信号通路集中于一些关键基因处及调节转录活性的机制。研究论文发表在Molecular Cell杂志上。同月，他在PNAS杂志上描述了一种染色质蛋白质组学分析方法，将ChIP与质谱分析技术（MS）相结合，来识别与特定染色质类型相关的蛋白质，并在基因组范围内定位这种染色质。2015年11月，Young领导研究小组在Science杂志上发表文章指出，调控元件转录的RNA有助于稳定转录因子和调控元件之间的互作。

　　Young说：“Cell新研究重新认识了染色体结构在癌基因异常调控中的作用，揭示了基因组结构对于人类健康和疾病的强大影响。”

　　Young最新的研究成果是建立在实验室以往的研究工作基础上——在2015年12月Cell Stem Cell杂志上的论文中，他们绘制出人类基因组的结构图谱，并描述了在健康细胞中其对基因控制的影响。通过绘制基因组三维(3D)构象图，研究人员发现了一些控制细胞身份的关键基因定位在隔绝邻域中，它们的环是通过CTCF蛋白结合锚定位点来进行维持。所有重要的基因调控，包括控制正确的激活与抑制，都发生在这些封闭的邻域内。

　　科学家们还发现这些CTCF环锚定位点存留在人体各种细胞类型中，并高度保守地存在于灵长类动物基因组内，强调了它们在正常发育中的重要作用。这样广泛的结构保守性使得研究人员猜测，基因组构象遭到破坏有可能会与包括癌症在内的疾病相关联。

　　果然，对50多种癌细胞类型进行的后续系统基因组分析揭示，影响CTCF锚定位点的突变导致了隔绝邻域界限消失。这样的邻域破坏在T细胞急性淋巴性白血病、食管癌和肝癌中尤为常见，并在某些情况下使得一些增强子元件能够接触和激活以往沉默的癌基因。

　　Young说：“以前我们并不知道这些类型的突变是否有助于癌症。现在我们有了多个例子，证实这些破坏激活了在肿瘤发生中起重要作用的癌基因。”

　　Young实验室的研究人员注意到，这种致癌机制不仅广泛存在于癌症中，对于在了解甚少的癌症中发现一些重要的驱动基因也具有价值。

　　论文的共同第一作者、Young实验室博士后研究人员Denes Hnisz说：“在诸如食管癌等某些癌症中，最常见的遗传突变发生在CTCF位点，这是非常惊人的。此外，仍然有许多的癌症尚不清楚它们的驱动突变和癌基因，绘制出改变的结构或许可以揭示这些癌症中关键的癌基因。”

　　最后在证实结构破坏与肿瘤发生之间关系的研究中，Hnisz和共同第一作者、Young实验室研究生Abe Weintraub利用基因组编辑技术，在良性细胞中介导了一些CTCF锚定位点缺失。这些突变足以激活在正常细胞中沉默的癌基因。

　　新研究结果表明，未来在个别患者的癌症中绘制基因组结构图谱，或许可以改善诊断及帮助指导治疗方案。“现在我们了解了基因组结构破坏促成肿瘤发生的机制，我们正在开发一些策略来有效诊断及有可能修复这些错误的邻域，”Weintraub说。