2016年4月21日Nature期刊精华

　　1. Nature：细菌群体CRISPR-Cas多样性有助限制病毒扩散

　　在一项新的研究中，来自英国埃克塞特大学等机构的研究人员证实宿主（如细菌）基因多样性通过限制寄生物（如病毒）进化而有助降低疾病扩散。相关研究结果于2016年4月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The diversity-generating benefits of a prokaryotic adaptive immune system”。

　　研究人员利用一种能够感染和杀死细菌的病毒开展研究。细菌利用一种被称作CRISPR-Cas的适应性免疫系统随机地捕获来自这种病毒的DNA片段，进行自我防御。这种“遗传记忆”保护这些细菌不再遭受未来的相同病毒感染。

　　CRISPR-Cas产生大量多样性是因为每个细菌捕获不同的病毒DNA片段。因此，在接触到病毒之后，每个细菌具有独特的CRISPR-Cas免疫系统，这就使得细菌群体的多样性比较高。理想的做法就是测试宿主多样性是否和为何限制疾病扩散。

　　在实验中，研究人员分离出单个细菌，进行单种培养（in monoculture）或者将它们混合在一起形成多样性细菌群体。论文第一作者兼论文共同通信作者、埃克塞特大学生物科学家Stineke van Houte回忆道，“病毒可能在单种细菌培养物中扩散，但是当将单个细菌混合在一起时，这种病毒非常快地灭绝。这揭示出我们的实验系统存在一种较强的单种培养效应。”

　　接着，研究人员研究了相比于多样性的细菌宿主群体，病毒为何能够非常容易地在单种细菌培养物中持续存活。他们发现这是由于病毒快速地进化，从而能够战胜细菌宿主单种培养物的CRISPR-Cas免疫系统。然而，在混合的细菌群体中，CRISPR-Cas系统具有更多的基因多样性，这种病毒不能够进化出抵抗力，因而，都灭绝了。病毒进化出较高传染性的能力直接取决于宿主基因多样性，因此，将不同的单种细菌培养物混合在一起能够增加细菌群体的整体免疫水平，这一特征被称作群体免疫（herd immunity）。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17436）

　　2. Nature：不同类型的骨髓血管协同调节造血

　　血管内皮细胞形成一个巨大的网络来维持机体的稳态和代谢调节，为不同器官提供氧气，营养和其他物质。此丰富多样的网络也为血液细胞，白细胞和其它细胞类型在全身的运输提供了一个高速公路通通道。另外，内皮细胞可以通过与当地干细胞和祖细胞直接的相互作用，在多种器官的稳态和再生过程中发挥着重要的作用。

　　骨髓内皮细胞则形成一道机械屏障，防止成熟红血细胞和血小板从循环系统中进入骨髓，并调节细胞运输，造血和成骨过程。骨髓内皮细胞也构成了特定的血管周围微环境，多数骨髓造血干细胞和祖细胞都定居于此。

　　骨髓内皮细胞构成了一个血管网络，既可以调控白细胞运输，又可以调节造血干细胞和祖细胞维护。但目前尚不清楚骨髓内皮细胞是如何平衡这一双重功能的，并且也不清楚这两件事是否发生在同一血管部位。

　　该研究发现，哺乳动物的骨髓干细胞维护和白细胞运输是由不同的血管类型来调控的，这些血管拥有不同的渗透性能。通透性较小的动脉血管在活性氧（ROS）较低的状态下维护造血干细胞，而通透性较高的血窦促进造血干细胞和祖细胞的激活，同时也是未成熟和成熟白细胞进出骨髓的特定位点。血管高渗透性使骨髓细胞暴露于血浆，增加造血干细胞和祖细胞中活性氧的水平，促进它们的迁移和分化，同时也影响了的长期再增殖和存活。这些发现可能与临床造血干细胞移植和激活方案具有相关性。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17624）

　　3. Nature：生男还是生女？古老病毒来决定

　　近日，一项刊登在Nature杂志上的研究中，来自耶鲁大学的科学家发表了一项突破性的研究成果，他们发现人类及其他哺乳动物的性别早在150万年前就由“嵌入”哺乳动物基因组中的关键病毒的一种简单修饰所确定了。研究者Andrew Xiao指出，从根本上来说，这些病毒可以促使哺乳动物的基因组不断进化，但同时其却带来了一定的不确定性，除了胚胎之外，科学家们发现这些病毒活跃的场所就是人类机体的肿瘤和神经元了。

　　文章中，研究者揭示了早期胚胎在X染色体上关闭病毒活性的新型机制，而这最终将可以帮助确定有机体的性别，如果分子标志物的水平处于正常情况，X染色体就会持续保持活性，而雄性和雌性也将以等比率来出生，而如果分子标志物过度激活的话，那么X染色体将会沉默，最终引发雄性的出生比率是雌性的2倍。

　　Xiao说道，为何哺乳动物的性别比率可以被一种古老病毒的残留物所决定呢？这个问题让我们非常着迷；数千万年前，病毒开始入侵基因组并且在宿主的DNA中进行复制，研究者推测有超过40%的人类基因组是由古老病毒复制的残留物所组成的，很多情况下这些病毒残留物处于失活状态，但近来科学家们发现有时候这些病毒残留物在胚胎发育过程中扮演着重要角色，甚至可以推动哺乳动物的进化，研究者指出，小鼠基因组中处于活性状态的病毒影响性别比率只是相对近期的事件而已，而从进化学角度而言，这些活性的病毒实际上在X染色体中比较丰富。

　　同时研究者还阐明了如何促进这些病毒失活，他们在哺乳动物中发现的修饰作用仅仅是表观遗传学工具箱的一种“扩张”而已，在机体发育期间表观遗传修饰可以调节基因表达，但其实际上并不会改变基因的序列；比如说将一个甲基基团添加到腺嘌呤上后就可以沉默基因的表达，数十年来，很多科学家们都推测核苷酸胞嘧啶的修饰是哺乳动物中基因沉默的唯一形式。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17640）

　　4. Nature：解析出血清素转运体三维结构

　　在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所的研究人员揭示出大脑中最为重要的蛋白转运体之一的血清素转运体（serotonin transporter , 也译作5-羟色胺转运体）非常详细的三维结构图。这项研究对西酞普兰（citalopram）和帕罗西汀（paroxetine）---最为广泛使用的选择性血清素再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）中的两种---如何与血清素转运体相互作用和抑制这种转运体提供新的认识。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter”。

　　论文通信作者、俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所高级研究员、美国国家科学院院士和霍华德-休斯医学研究所研究员Eric Gouaux博士说，“诸如焦虑和抑郁之类的灾难性疾病给家庭和社会带来的沉重代价在很多方面是无法计算的。揭示血清素转运体的精确结构有巨大的希望为这些疾病开发出改变生活的药物疗法。” Gouaux是神经递质受体和转运体结构领域的一名国际知名的晶体学家。

　　抑制剂SSRI是在20世纪80年代首次开发出来的，那时这些抑制剂的分子靶标是未知的。20世纪90年代，科学家们意识到SSRI拥有一种相同的靶标---血清素转运体。通过结合到这种转运体上，并阻断血清素被这种转运体回收到神经元中，SSRI允许血清素比正常时间更加长地保持在神经元外面，从而潜在地延长神经元信号转导。尽管SSRI被广泛地用于治疗焦虑和抑郁，但是它们阻断血清素转运体的分子机制仍未充分理解。

　　Gouaux实验室利用X射线衍射晶体分析技术捕获这种转运体的图片。在这项研究中，研究人员报道SSRI结合到血清素转运体的中间结合位点上，直接阻断血清素结合，从而让这种转运体保持一种向胞外开放的构象。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17629）

　　5. Nature：骨髓中与年龄相关的变化

　　骨髓中的血管为造血干细胞提供信号，然而这些信号怎样调制造血干细胞功能和随生物年龄变化却不清楚。Ralf Adams 及同事采用成像及细胞类型特异性小鼠遗传模型对骨髓中造血干细胞的血管环境的性质进行了研究。他们发现，骨髓内皮细胞中的Notch信号作用诱导环境里的毛细血管中和间充质干细胞中发生变化，以支持造血干细胞扩增。这些信号在衰老的生物中降低，但Notch的激活能恢复这些性质中的其中一些。在本期Nature的其他地方(page 323)，Tomer Itkin等人显示，骨髓内皮细胞的不同功能是由具有不同渗透性的不同类型的内皮血管调控的，影响它们相邻干细胞中的活性氧簇水平。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17638）

　　6. Nature：镁离子在细胞生物钟运转中起关键作用

　　在一项新的研究中，来自英国爱丁堡大学和剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室（MRC Laboratory for Molecular Biology）的研究人员发现我们饮食中的一种必需矿物质在有助生物持续适应昼夜节律中发挥着意想不到的作用。相关研究结果于2016年4月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Daily magnesium fluxes regulate cellular timekeeping and energy balance”。

　　针对3种主要的生物---人细胞、藻类植物和真菌---开展的实验发现在每种生物中，细胞中的镁离子水平在日周期节律中上升和下降。

　　研究人员发现这种波动在维持细胞的24小时节律中起着至关重要的作用。他们吃惊地发现它也对细胞在整个一天的过程中的代谢---细胞如何能够多快地将营养物转换成能量---产生巨大影响。

　　在这项研究中，研究人员进行分子分析，发现在这些细胞类型中，镁离子浓度在24小时节律中上升和下降，而且这影响细胞自己的生物钟。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17407）

　　7. NOD1和NOD2将ER应激与炎症联系起来

　　由内质网(ER)应激造成的发炎见于包括克罗恩氏病、2-型糖尿病和溃疡性结肠炎在内的若干种炎症中。本文作者显示，在被 “流产布鲁氏菌” (Brucella abortus)感染期间 ER应激的激发是一个由病原体诱发的、被NOD1和NOD2蛋白检测到的过程，它们是两种病原体识别受体，诱导由NF-κB的激发介导的促炎性反应。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17631）

　　8. Nature：科学家揭示免疫细胞由一变二的神奇奥秘

　　免疫细胞的命运通常在细胞开始分裂的时候就已经被决定了，近日刊登于国际杂志Nature上的一项研究论文中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员通过研究发现，免疫系统中扮演不同角色的子代细胞的产生或许会通过信号蛋白c-Myc的不对称分布所驱动，在一个方向或另一个方向上“推动” c-Myc蛋白或许就可以帮助开发高效疫苗或先进的癌症免疫疗法。

　　研究者Douglas Green说道，本文研究中我们揭示了不对称分裂过程中调节性蛋白c-Myc如何直接影响活性T细胞的命运和角色，同时我们还阐明了细胞不对称分裂建立和维持的机制。通过对实验室中培养和小鼠机体的细胞进行研究，研究者发现，在活性T细胞不对称分裂期间，在其中一个子代细胞中会积累高水平的c-Myc蛋白，在这种细胞中，c-Myc蛋白的功能就好像喝了一杯咖啡一样，可以促进效应T细胞的快速增殖；相比较而言，携带低水平c-Myc蛋白的子代细胞就扮演着记忆T细胞的角色，当小鼠机体再次遭遇威胁时这种细胞就会迅速增殖来消灭威胁。

　　研究者还鉴别出了特殊的代谢和信号通路可以作为正反馈回路，来维持较高水平的c-Myc蛋白，从而促进效应T细胞来维持自身的角色和功能，而干扰该系统中的特殊组分就会干扰c-Myc蛋白的产生，从而改变T细胞的命运，并且引发效应T细胞发挥记忆T细胞的作用。研究者Green说道，基于当前的研究成果，我们或许就有可能通过在一个方向或另一个方向调节c-Myc蛋白的产生来操控机体的免疫反应，这对于后期开发高效疫苗或先进的T细胞免疫疗法治疗癌症或将提供新的希望。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17442）

　　9. USP14和选择性去泛素化

　　蛋白酶体机构降解由小修饰蛋白 “泛素”标记的蛋白。 “蛋白酶体相关酶” USP14是这一过程的一个主要调控因子，将泛素标记仅从某些蛋白上去掉，从而抑制它们的降解。通过观察这样一个蛋白酶体基质 “cyclin B”，本文作者提出一个问题：USP14怎样为去泛素化选择某些基质？他们发现，USP14表现出对 “泛素-cyclin B”缀合物的偏好，该缀合物携带一个以上的泛素修饰或泛素链。与人们过去所认为的相反的是，USP14似乎是将 “cyclin B”整体从泛素链上去除的，并且是在毫秒时间尺度内、在蛋白酶体有机会启动降解前完成这一过程的。而且该过程会一直进行到只剩下一条链。针对多条泛素链的这种特异性在已经得到表征的去泛素酶中显然是独特的。