ZL到期？逗你玩呢！

　　曾几何时，记者可以明确跟踪药品ZL将在某一年到期。如同旅鼠（能在一天内迁徙10英里的小动物）一般，受ZL悬崖的影响，药物的销售额瞬间下降，仿制药厂商虎视眈眈，而发明者将失去 90% 它的市场份额。

　　而如今，大型制药公司已经越来越擅长通过各种策略延长药物ZL期限，后者是药品生命周期管理的重要组成部分。所以说ZL到期？逗你玩呢！

　　药物ZL到期是复杂和模糊的

　　美富律师事务所（Morrison Foerster）全球生命科学集团主席Janet Xiao表示，虽然很多文章讨论某个生物药的ZL将于2020年到期，事实上这可能是不完整的故事。

　　大型制药公司已经越来越擅长通过各种策略延长ZL，后者是药品生命周期管理的重要组成部分。

　　Janet Xiao在接受电话采访时表示，有很多方法可以实现ZL延期，包括通过使用第二代ZL。申请成功后持续时间会更长；甚至新的IP可以覆盖从生产过程到新药配方的任何部分。

　　因此，最终事实是即使原料产品本身失去价值，但发明者在暗渡成仓， 前期释放的“烟雾弹”和“幻觉”反而会让重磅药物的收益最大化。

　　所以，原研厂家纷纷“延长ZL”的策略使进入生物类似药行业的厂家略显尴尬。

　　小分子ZL：有点难以预测

　　举个例子，辉瑞公司治疗男性性功能勃起障碍的“神药”伟哥（万艾可，枸橼酸西地那非）于1998年批准在美国出售。

　　它的主要竞争对手，礼来公司的希爱力（他达拉非）也于5年后（2003年）被FDA批准。遗憾的是，希爱力将在2017年失去ZL保护，而万艾可的ZL则可以持续到2020年。这是为什么？

　　原因是，伟哥早在1994年5月于美国提出ZL申请，并于8年后（2002年）发布。 由于ZL申请提交在1995年6月8日之前，符合的“pre-GATT application”原则。GATT指的是《关税与贸易总协定》（General Agreement on Tariffs and Trade.）。IMS统计数据显示在GATT通过后不久，约有42%的药企在美国的重要ZL得到了延长。

　　对于辉瑞公司的伟哥而言，其ZL延长期更长，执行期长达17年（2019年10月），ZL首次申请授予期为20年（2014年5月），此外，辉瑞还获得一个叫做“IP排他性”的额外6个月授权，即该ZL期限被扩展到了2020年4月。

　　虽然这听起来令人困惑，事实上它变得更糟。 为解决2013年的ZL侵权，辉瑞与梯瓦制药签署了一项协议赋予伟哥专属的权利，使后者必须在2017年12月后开始销售伟哥的仿制版本。

　　由于希爱力是可替换的，当希爱力的ZL到期后，伟哥将再次迎来一个销售高峰。辉瑞或通过限制许可继续可以控制价格，防止竞争大幅压低价格。

　　生物制剂ZL：不可预测

　　在过去的几年里，进入市场的第一个生物制剂可能失去ZL保护。但大型制药公司不会不战而退，对于小型制造商可采取的每一种策略，大公司有更多的办法来打击这些生物类似药。

　　Janet Xiao还表示，由于生物制剂的结构更加复杂，从ZL保护的角度而言有更多的策略来保护这些复杂大分子。

　　以抗体药物为例，发明者将原创抗体ZL化的时间非常早。但随着公司的发展，它可能会看到一个ZL特定抗体序列的机会；然后科学家可以声明一个虽然很小但有意义的治疗改进；于是他们递交针对第二个疾病适应症的生产过程或索赔权利的ZL保护。

　　如果所有这些ZL申请具有战略性，随着时间的推移，即使他们的原始配方早已群雄混战但是他们的药物是不会失去排他性。

　　据悉，精明的药物开发人员会牢记ZL申请策略的研究和开发进展，他们不只是发现被冻结的抗体；更是与研究小组不断沟通，看看能否将一些新鲜/领先的候选化合物申请ZL，这是一种无形的优势。

　　虽然这些“风靡一时”的策略不能完全阻止仿制产品，不过这仍然可以为品牌企业提供了些许优势。如提高配方可以或更受消费者青睐，即使有同类仿制产品出现时反而增加销量。

　　如今，仿制和创新的界线变得越来越模糊。正因为生物类似药的开发具有复杂性和缺乏指导性，权利的天平始终向创新者倾斜。尽管生物类似药迎来发展势头，但毋庸置疑大型制药公司有足够的资源和技术来制衡小企业的发展。