厦大教授Nature子刊：原癌基因促癌发生与转移的新机制

　　生物通报道：来自厦门大学生命科学学院的研究人员发表了最新研究成果，揭示了原癌基因c-Src通过磷酸化糖酵解中的限速酶己糖激酶（hexokinase, HK）增加其活性，进而促进肿瘤发生和转移的机理。

　　这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者是厦门大学生命科学学院李勤喜教授，李教授多年来主要从事肿瘤的细胞生物学及分子生物学研究，在细胞信号转导方面积累了丰富的研究经验。文章的第一作者是张佳、王随利和江彬。

　　代谢模式的转变是肿瘤细胞的重要特征之一，其中最广为人知的代谢改变当属瓦伯格效应（Warburg effect），即肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下也倾向于糖酵解而非氧化磷酸化提供能量。c-src是首个被发现的与病毒癌基因v-src同源的动物细胞中的原癌基因，其编码的酪氨酸激酶c-Src在促进结肠癌、乳腺癌、肺癌等诸多癌症的发生和转移中起重要作用。但是，c-Src是否通过激活糖酵解促进肿瘤的发生发展，之前尚未见相关报道。

　　在这项研究中，研究人员发现c-Src在激活的情况下能够和HK相互结合，并且磷酸化Ⅰ型己糖激酶（HK1）的酪氨酸732位点以及Ⅱ型己糖激酶（HK2）的酪氨酸686位点。磷酸化修饰导致HK构象的改变，增强其对葡萄糖的亲和力，进而激活其催化活性。激活的HK使大量的葡萄糖被摄入转化为6-磷酸葡萄糖，促进糖酵解。深入的研究表明c-Src磷酸化HK能够促进肿瘤的形成和转移。在临床结肠癌和肺癌中HK1-Y732的磷酸化水平显著升高，且在转移瘤中高于原发瘤，说明检测该位点的磷酸化对相关肿瘤的治疗和预后评估有一定的借鉴作用。

　　这一研究不仅揭示了c-Src促进肿瘤的发生和转移的新机理，而且为相关肿瘤的治疗和预后评估提供了理论依据。

　　（生物通：万纹）

　　作者简介：

　　李勤喜LI Qinxi，Ph. D.

　　教授，博士生导师

　　信号转导与肿瘤代谢 (Signal Transduction and tumor metabolism)

　　课题组组长

　　1995年，兰州医学院（现兰州大学医学院），临床医学学士

　　1998年，兰州医学院（现兰州大学医学院），临床血液学硕士

　　2001年，兰州大学，理学博士

　　2001-2004年，厦门大学生命科学学院，助理教授

　　2003-2005年，香港科技大学，访问学者（期间有间断）

　　2004-2009年，厦门大学生命科学学院，副教授

　　2009年至今，厦门大学生命科学学院，教授

　　2010-2011，多伦多大学，博士后

　　研究领域（Research Area）

　　1. 异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）R132H/Q突变体致癌的机理

　　IDH1-R132H/Q突变与多种肿瘤，特别是胶质瘤的发生密切相关。研究表明该突变体能产生大量的2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG作为癌性代谢产物导致了肿瘤的发生，但2-HG致癌的机理仍待进一步阐明。我们从2-HG引起代谢紊乱及细胞凋亡异常方面入手对其致癌机理进行研究。

　　2. 原癌基因c-src通过改变细胞代谢模式促进肿瘤发生和转移的分子机制

　　肿瘤细胞代谢的一大特征是出现Warburg effect，即在有氧的情况下，肿瘤细胞主要通过提高无氧代谢糖酵解的效率来供应能量及生物合成的原料，并伴有大量乳酸的生成。这种代谢改变对肿瘤细胞的生长、增殖及迁移起重要作用。c-src是一个非常重要的原癌基因，其蛋白产物c-Src是第一个被发现的酪氨酸激酶。c-Src的高表达或过度激活与多种肿瘤的发生和转移密切相关，但其调控细胞代谢的机理还不清楚。我们研究c-Src通过改变细胞代谢模式在肿瘤发生和转移中的作用。

　　3. 抑癌因子p53调控肿瘤代谢的新机理

　　抑癌因子p53的功能缺失与多种肿瘤发生有关，其被发现能抑制Warburg effect。我们主要研究p53对生物合成及脂代谢的调节作用。