视化观察黑色素瘤早期转移，鉴定出一种新的治疗靶标

　　皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma）是一种最为致命性的皮肤癌。对它的早期检测是特别重要的。当具有仅仅1毫米的厚度时，这种肿瘤可能开始扩散，并且发送它的细胞在其他的器官中定植。当这种情形发生时，预后通常是较差的。治疗（特别是免疫疗法）已取得相当大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解决的重要问题之一是黑色素瘤如何获得这种内在的转移潜力。如今，在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）等研究机构的研究人员利用他们开发出的一种新的成像技术，首次能够在小鼠体内追踪黑色素瘤进展的早期阶段，从而能够详细地研究这个过程，并且鉴定出一种潜在新的药物靶标。相关研究结果发表在2017年6月29日的Nature期刊上，论文标题为“Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine”。论文通信作者为CNIO研究员Marisol Soengas。

　　这篇论文的新颖之处之一是开发MetAlert黑色素瘤模型。这些研究人员开发出不用外科手术或者其他的干预措施就能够揭示出黑色素瘤如何在全身发挥作用（即便在转移发生之前）的小鼠模型。这种成像策略建立在CNIO研究员Sagrario Ortega团队利用基因修饰获得当淋巴管遭受致病性激活时会发光（生物发光）的小鼠之上。Ortega说，“这些生物发光小鼠适合用于研究黑色素瘤，这是因为淋巴管形成是这种癌症扩散的初始步骤之一。”

　　MetAlert黑色素瘤模型有助研究人员寻找参与肿瘤进展最早阶段的基因和分子。它也有助研究外科手术摘除之后的疾病复发，或者对抗癌药物作出的反应。迄今为止可在动物中使用的成像技术需要探针或者说标志物，但缺乏足够的灵敏度。

　　新的转移机制

　　利用MetAlert黑色素瘤模型，这些研究人员检测到黑色素瘤为了产生它们自己的扩散途径很早就激活的机制，这种扩散部分上是通过淋巴管进行的。一段时间以来，有人已猜测在扩散之前，黑色素瘤在它们即将定植的器官中做好准备。据认为，这个过程涉及首先激活这种肿瘤中的淋巴管随后在附近的淋巴结中激活前哨淋巴结，以便到达更远的器官。然而，移除前哨淋巴结并不会阻止肿瘤细胞转移到其他的器官，这表明在这种模型中，某种东西缺乏了。

　　多亏MetAlert黑色素瘤模型，这些研究人员能够证实当黑色素瘤变得侵袭性时，它们要比之前所认为的更早地在远处发挥作用，而且这无需寻求之前被认为是激活这种肿瘤中的淋巴管形成所必需的蛋白的帮助。

　　为此，这些研究人员决定绘制出侵袭性黑色素瘤和非侵袭性黑色素瘤的完整蛋白图谱。Olmeda解释道，结果马上就清楚了：“我们发现很多由黑色素瘤特异性地分泌的蛋白较远地发挥作用，但是在这篇论文中，我们特别地关注一种被称作MIDKINE的蛋白，这是因为它可能代表着一种新的替代性治疗靶标。”

　　Midkine：黑色素瘤转移的关键蛋白和侵袭性标志物

　　再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，这些研究人员证实MIDKINE在黑色素瘤转移中发挥着一种不可或缺的作用，它的激活确定着这种肿瘤在全身扩散的能力。此外，他们描述了一套介导这个过程的完整信号。为了这个目的，他们构建出在皮肤上整合着人肿瘤样品的MetAlert化身小鼠模型。他们也构建出再现人黑色素瘤特征性突变的MetAlert小鼠突变体模型。

　　在小鼠模型中开展这些实验之后，这些研究人员想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中发挥着多大的重要性。通过与皮肤病学专家和病理学专家合作，他们在良性病变（痣）和不同发育阶段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表达。这一实验证实淋巴结中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的预后；这一发现将导致人们利用MIDKINE作为一种潜在的侵袭性生物标志物。再者，他们在动物模型中发现当MIDKINE受到抑制时，黑色素瘤转移也遭受阻断。