华人学者Nature发现了癌症一个意想不到的作用新机制

　　在短短的一段时间内，一种被称为Cdk4和Cdk6抑制剂的药物就已经被批准用于治疗转移性乳腺癌——医师们惊奇地发现，在某些患者中，如果施用阻止癌细胞分裂的药物不仅仅能阻止肿瘤在某些情况下显著增长，而且会令肿瘤缩小。这项由Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber）和Brigham妇女医院（BWH）的科学家完成的研究揭示了癌细胞的一个一个意想不到的作用机制。

　　相关研究成果公布在8月16日的Nature杂志上，领导这一研究的是Dana-Farber癌症研究所的Jean J. Zhao博士，她早年毕业于华东师范大学生物学系，此后赴麻省大学留学，目前研究工作主要集中在揭示激酶，尤其是PI3K的作用，以及乳腺组织的生长发育和乳腺癌的发病机理等。

　　其实细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是很老而又具有争议的抗肿瘤靶点，自上世纪九十年代开始进行多项临床实验，因为药效不明显而且显示较高毒性而一直未能进入三期临床。Cdk4和Cdk6是结合D型细胞周期蛋白和调节细胞周期进程的相关蛋白激酶，研究发现这两种激酶的抑制剂对雌激素受体(ER)和CDK4/6进行双重抑制可显著延长ER阳性、表皮生长因子受体2(HER2)阴性(ER+/HER2-)乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)，因而获批成为了乳腺癌的治疗药物。

　　此前，Dana-Farber的研究人员已经发现Cdk4和Cdk6抑制剂可以减缓携带某种蛋白质过剩的癌细胞的增长；短期内，这一药物疗效再传佳报。科学家们认为，Cdk4和Cdk6抑制剂在癌症治疗方面的潜力可能才刚刚被发掘。早前的证据表明，一旦与免疫疗法强强联合，Cdk4和Cdk6抑制剂的药效更强。若果真如此，那么该药物目前被发现的潜力可能只是冰山一角。

　　最新这项研究指出Cdk4和Cdk6抑制剂不仅能阻碍了癌细胞的分裂，而且还可以刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。当将这些抑制剂药物与其它免疫治疗药物联合使用时，抗癌效果可能更大。

　　文章的第一作者之一（同时也是通讯作者）Shom Goel博士说，“CDK4和CDK6这两种蛋白是细胞分裂周期的关键驱动因素，也是各种类实体肿瘤形成和生长的必备要素。”

　　“阻断蛋白质的药物——Cdk4和Cdk6抑制剂已获得FDA的批准，用于治疗部分转移性乳腺癌患者。然而在临床试验中，此类药物还展现出对其它癌症的潜力与药效。我们注意到，在早期临床试验中，部分乳腺癌患者体内的肿瘤不仅能停止增长，而且还开始萎缩，有时甚至大幅度萎缩或消退。”

　　为了解释这种现象，研究人员分析了称为abemaciclib的Cdk4和Cdk6抑制剂，对带有乳腺癌或其他实体瘤的小鼠的作用。结果发现这种药物不仅阻止了肿瘤细胞的细胞周期，而且令免疫系统对肿瘤发起攻击。研究样品来自参与Cdk4和Cdk6抑制剂乳腺癌临床试验的妇女的组织样本。

　　研究人员发现，药物以两种方式触发抗肿瘤免疫应答：在癌细胞中，药物可以显著增强细胞表面异常蛋白质的表达。这种被称为抗原的蛋白质，能给免疫系统通风报信，以助其辨别并杀除病变或癌变的细胞。同时，此类药物还能减少调节性T细胞（Tregs），一种在疾病或感染面前抑制免疫应答的细胞。调节性T细胞的减少，意味着免疫系统的攻击力更为激烈。这些环环相扣的累积效应，最终导致肿瘤生长的停止或逆转。

　　“具有Cdk4和Cdk6抑制作用的抗肿瘤免疫反应有些出乎意料，因为之前研究人员曾认为，Cdk4和Cdk6抑制剂由于对T细胞增殖的影响，会阻止抗肿瘤免疫反应，但是我们的研究结果恰恰相反，这个新发现打开了Cdk4和Cdk6抑制剂联合免疫治疗的大门。”

　　作者解释说，在临床试验中，大约有20％的用abemaciclib单抗治疗的乳腺癌患者本身会出现显著的反应，另外20％-30％的患者显示肿瘤稳定生长。这些反应往往要在开始治疗的四个月后出现。

　　目前，研究人员正在进行Cdk4和Cdk6抑制剂与免疫疗法联合治疗的动物试验。当CDK4/6抑制剂与检查点抑制剂（一种免疫治疗药物）联合使用时，小鼠试验中药物效果积极，药力更强，大大挫败癌症的免疫逃逸。“Cdk4和Cdk6抑制剂似乎能使一些患者的免疫检查点抑制发挥更敏感的抗肿瘤作用”作者解释。这一药物可能对乳腺癌患者尤为值得期待，因为迄今为止的临床试验中，乳腺癌患者暂从免疫疗法中获得明显疗效。”

　　未来还需要进一步的研究探究为何部分患者能取得最大化最佳疗效，而其它患者却未能获益，并且寻求如何让更多的患者群体从中获益的方法。作者指出，目前的研究成果将进一步推动未来Cdk4和Cdk6抑制剂与其它免疫疗法相结合的抗癌方案的研究。