清华大学教授发文：针对耐药性肿瘤的新方法

　　清华大学医学院生物医学工程系高卫平课题组在药剂学国际顶级期刊《控制释放杂志》（Journal of Controlled Release）上在线发表合作论文《肿瘤靶向，pH和超声响应的多肽-阿霉素纳米偶联物克服肿瘤耐药性》（Tumor-Homing, pH -and Ultrasound-Responsive Polypeptide-Doxorubicin Nanoconjugates Overcome Doxorubicin Resistance in Cancer Therapy），首次提出通过超声引发纳米颗粒酸敏性腙键断裂以促进药物释放，同时提高肿瘤组织通透性，加速药物入胞并逃逸细胞耐药机制，有效提高了肿瘤治疗效果。高卫平研究员为本文的通讯作者，其博士生王卓然为第一作者。清华大学医学院罗建文研究员为共同通讯作者，其博士生何琼为本文的并列第一作者。

　　目前，化疗是临床治疗肿瘤最常用的手段，但化疗技术的一个主要挑战就是易产生耐药性。一种解决方法是将化疗药物装载于纳米载体，形成纳米药物递送系统，但迄今为止，无论是被动还是主动靶向的纳米药物递送系统，依然未能实现高效地将药物递送到肿瘤组织以及肿瘤细胞内部并杀死肿瘤细胞，特别是耐药肿瘤细胞。

　　这项研究通过基因工程技术以及化学生物学等多学科交叉手段设计合成具有肿瘤靶向性和酸敏性的类弹性蛋白多肽-药物偶联物LHRH-ELP-DOX纳米颗粒，不仅能通过高通透性和滞留（EPR）效应在肿瘤中优先聚积，而且能通过配体与受体之间特异性相互作用选择性地被肿瘤细胞内吞，并在胞内酸响应释放出药物杀死肿瘤细胞，从而克服耐药性，延长药物循环半衰期，提高肿瘤治疗功效，并降低副作用。

　　同时研究人员首次提出超声响应化学，通过HIFU超声的空化效应引发纳米颗粒酸敏性腙键断裂，从而大大促进化学药物DOX释放，并有效提高肿瘤组织通透性，加速纳米颗粒进入肿瘤细胞并逃逸细胞耐药机制，进一步提高了肿瘤治疗效果（下图）。

　　此外，这项研究以具有特定结构与功能的ELP蛋白为药物载体分子构建新型多功能蛋白质-药物偶联物。该思路不但新颖而且可克服传统研究思路所面临的问题，具有设计简单、结构与功能精确可控以及生物可降解等优点。

　　高卫平课题组致力于设计研发新型生物医用高分子、蛋白质偶联物及纳米材料用于疾病预防与诊疗，罗建文课题组主要从事超声成像应用于医学诊疗研究。

　　这项研究是高卫平与罗建文研究员共同合作的成果，高卫平研究组负责化学与生物合成、生物学检测和动物体内外实验工作，罗建文研究组负责HIFU超声设备的调试与操作工作。两研究组共同协作，成功实现了肿瘤化疗与物理疗法的结合，组合疗法不但可克服传统单一疗法所面临的局限性，而且结合多种疗法优势促进抗肿瘤药物在肿瘤中的聚集、渗透和释放，同时也可降低对身体其他组织器官的毒副作用，多管齐下促进纳米药物治疗肿瘤的效果。

　　该工作的冷冻电镜数据采集在国家蛋白质科学设施（北京）的清华大学冷冻电镜平台完成。以上工作得到国家自然科学基金重点（21534006）项目的资助。