CancerDiscovery：PDL1／PD1阻断治疗的全新耐药机制

　　 近年来免疫检查点抑制剂为癌症病人带来了巨大的希望，但是对这些免疫治疗药物的高抵抗率却阻碍了这类药物的使用。为了克服这一问题，需要对产生耐药的机制进行深入研究。最近，来自美国MD安德森癌症中心的研究人员发现肿瘤细胞可通过上调CD38来抵抗免疫检查点抑制剂治疗，并进一步揭示了其获得性耐药机制。

　　相关研究结果发表于Cancer Discovery。

　　CD38属于核糖环化酶，广泛表达于免疫细胞及非造血细胞。CD38可以利用NAD+为底物，生成ADP核糖和环ADP核糖。这对细胞外代谢、细胞内Ca2+、细胞粘附和信号传导等具有重要调控作用。

　　该项研究中，研究人员利用PD-L1/PD-1阻断抗体处理肺癌和黑色素瘤小鼠体内模型，发现5周后肿瘤会产生耐药，12周后药效几乎失效。对肿瘤样品分析后观察到肿瘤的CD38表达显著上调，因此CD38对于获得性耐药的产生可能具有重要作用。

　　研究人员还揭示了CD38是如何参与肿瘤耐药的。研究人员发现将肿瘤细胞与激活的CD8+T细胞共培养后，肿瘤细胞的CD38表达上调。而CD38上调的肿瘤细胞可以减弱CD8+T细胞的增殖、细胞因子释放及杀伤能力，抑制CD8+T细胞的功能。

　　CD38对腺苷的生成具有重要作用，而腺苷能在肿瘤微环境中抑制CD8+T细胞的功能。研究人员发现PD-L1阻断抗体处理后的肿瘤组织当中，腺苷含量提高了约6倍。体外实验证实，肿瘤细胞CD38表达越高，腺苷含量积累越高。进一步的研究发现利用腺苷受体拮抗剂可以解除肿瘤细胞CD38对CD8+T细胞功能的抑制作用。这些机制研究共同表明当PD-L1阻断抗体治疗后，肿瘤细胞通过上调CD38，生成腺苷，通过激活腺苷受体途径，抑制CD8+T细胞的功能，产生获得性耐药。

　　研究人员还进一步研究了CD38抗体或腺苷受体拮抗剂与PD-L1阻断抗体的协同作用，发现CD38抗体或腺苷受体拮抗剂与PD-L1阻断抗体的联用优于单独使用(图1)，并且当肿瘤对PD-L1阻断抗体产生耐药后，用CD38抗体治疗可以抑制肿瘤生长(图2)。因此，阻断CD38或腺苷受体信号途径是克服肿瘤对PD-1/PD-L1阻断抗体产生耐药性的有效方法。

图1

图2

　　该研究揭示了肿瘤对免疫检查点抑制剂产生抵抗的一个全新机制，为提高免疫检查点对癌症治疗的效果提供了新的方法。