2017年10月20日Science期刊精华

　　本周又有一期新的Science期刊（2017年10月20日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

　　1.Science：揭示天然的多反应性IgA识别微生物群机制

　　doi:10.1126/science.aan6619

　　免疫球蛋白A（IgA）是一种最为丰富的哺乳动物抗体类型。在稳态下，80%以上的分泌抗体的浆细胞产生IgA。IgA在肠道粘膜等屏障表面上特别丰富，在那里，它与先天性的调节物（包括粘液和抗菌肽）一道组成第一道防线。IgA被认为包被着驻留在肠道中的共生微生物群（commensal microbiota），并且抵抗肠道病原菌。IgA反应是在正常的稳态条件下发生的，而且在诸如派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）之类的粘膜相关淋巴组织中参与T细胞依赖性的和T细胞不依赖性的分化通路。然而，尽管稳态IgA（homeostatic IgA）是大量存在的，但是它的反应特异性长期以来却是未知的。

　　为了阐明稳态IgA的特异性和起源，来自美国芝加哥大学的研究人员对来自小鼠IgA浆细胞和不同来源的其他B细胞群体的单克隆抗体（mAb）进行无偏差地、大规模地克隆和描述。所有的抗体都与一种IgG1亚型进行重组表达，以便在不依赖于它们的单体或多聚体性质的情形下比较它们的反应性。

　　从这个描述中，这些研究人员取得以下几项发现：（1）微生物群反应性抗体和多反应性抗体在所有初始B细胞（naïve B cell）群体中天然地产生，但是在分泌IgA的浆细胞（即IgA浆细胞）中显著地富集。（2）来自初始B细胞和IgA浆细胞的微生物群反应性抗体和多反应性抗体对一种广泛但又明确的微生物群亚群表现出类似的结合模式。这种亚群包括变形菌门（Proteobacteria）的很多成员，但是基本上排除了拟杆菌（Bacteroidetes）和厚壁菌（Firmicutes），即结肠中主要的细菌门。令人关注的是，之前已被证实经常是多反应性的抗流感病毒广泛中和抗体也经常是微生物群反应性的，而且表现出类似于IgA的结合模式。因此，这些微生物群反应性模式似乎是多反应性抗体的一种通用性质。（3）这些微生物群反应性IgA和多反应性IgA库是通过一种基本上不依赖于T细胞的促进体细胞高频突变的机制产生的。相反，在派尔集合淋巴结中，天然的微生物群反应性再循环初始B细胞和多反应性再循环初始B细胞经选择后变成IgA浆细胞。尽管一些抗体随后发生体细胞突变，但是这些突变并没有显著地改变它们的反应性。（4）微生物群反应性IgA和多反应性IgA的分化是不依赖于微生物群或外源性食物抗原发生的。对无菌小鼠和喂食一种不含有抗原的食物的无菌小鼠的分析结果表明微生物群反应性IgA浆细胞和多反应性IgA浆细胞是自然出现的，即便在没有外源性抗原的情形下，也是如此。

　　2.Science：重磅！揭示肾上腺素能神经促进前列腺癌产生机制

　　doi:10.1126/science.aah5072； doi:10.1126/science.aaq0365

　　在一项新的研究中，来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员报道某些神经通过启动一种导致肿瘤血管增殖的开关来维持前列腺癌生长。他们早前的首次提出神经促进前列腺癌产生的研究促使他们开展一项探索性研究来测试β受体阻滞剂（经常用来治疗高血压）是否能够杀死经确诊患上前列腺癌的男性体内的癌细胞。相关研究结果发表在2017年10月20日的Science期刊上，论文标题为“Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer”。

　　在当前的这项研究中，这些研究人员利用一种前列腺癌小鼠模型来确定结缔组织内的神经如何促进前列腺瘤生长。在神经纤维释放出去甲肾上腺素之后，这种激素结合位于血管内表面的内皮细胞上的受体。他们发现与这些受体的结合会启动一种“血管-代谢开关（angio-metabolic switch）”，从而改变细胞代谢葡萄糖的方式。为了制造新的血管，通常利用氧化磷酸化从葡萄糖中获取能量的内皮细胞如今几乎完全依赖于糖酵解。利用糖酵解代谢葡萄糖是之前在癌细胞中观察到的一种现象。

　　为了证实去甲肾上腺素在启动这种代谢开关中的作用，这些研究人员在他们的小鼠模型中剔除了一个编码血管内皮细胞表面上的去甲肾上腺素受体的基因，从而清除了去甲肾上腺素的结合靶标。他们随后观察到缺乏这种受体的内皮细胞利用氧化磷酸化而不是糖酵解代谢葡萄糖。因此，新血管的形成受到抑制。

　　3.Science：发现口腔细菌促进肠道疾病产生

　　doi:10.1126/science.aan4526； doi:10.1126/science.aap9298

　　在一项新的研究中，来自美国、日本、以色列、埃及和新加坡的研究人员发现一些证据，表明某些口腔细菌可能导致或加剧肠道疾病。他们在一篇发表在2017年10月20日的Science期刊上的论文中描述了对将在人口腔中发现的细菌导入到小鼠模型肠道内的影响的测试结果。中国科学院免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士针对这项研究在同期Science期刊上发表一篇观点类型的论文，提出这项研究可能有朝一日导致人们开发出治疗常见的肠道疾病的新疗法。

　　这些研究人员报道，他们开展这项研究的起因在于他们中的一些成员注意到患有这三种主要的肠道疾病类型之一的患者在其粪便中具有高于正常水平的口腔细菌。因猜测其中可能存在一种关联性，他们开展几项实验以便有助他们更多地了解这两者之间存在的关联性。

　　在第一项实验中，这些研究人员将来自克罗恩病患者的唾液移植到具有无菌的肠道微生物组的小鼠肠道中。他们发现在一些情形下，这会导致肠道炎症。更仔细的观察表明导致这种炎症的细菌是肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae），即一种常见于在人口腔中但很少存在于肠道中的菌株。在另一项实验中，这些研究人员将这种细菌直接导入到健康小鼠的肠道中，结果发现这并不会导致任何问题。当导入克雷伯氏菌（Klebsiella）时，让这些小鼠服用抵抗克雷伯氏菌的抗生素再次会导致肠道炎症。利用来自结肠炎患者的唾液开展的实验也会产生类似的结果。

　　4.Science：首次解析出多巴胺受体D4的高分辨率结构

　　doi:10.1126/science.aan5468

　　很多抗精神药物通过结合到大脑中的多巴胺受体分子上发挥作用。作为一种神经递质和化学信号，多巴胺在我们的经历如何影响我们的行为中发挥着至关重要的作用。但是鉴于科学家们仍然不能够理解脑细胞表面上的多种多巴胺受体之间的差异，这些药物中的大多数会导致“混乱”：它们结合到多种不同的多巴胺受体分子上，从而导致严重的副作用，如运动障碍和病理性赌博。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员解析出一种被称作D4的特定多巴胺受体的高分辨率晶体结构，这种分辨率是迄今为止解析出的任何其他的多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体结构中最高的。这一发现允许他们设计一种新的紧密地结合到D4受体上但不会结合到他们测试的其他320种受体上的化合物。相关研究结果发表在2017年10月20日的Science期刊上，论文标题为“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。论文通信作者为北卡罗来纳大学教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth，以及加州大学旧金山分校的Brian K. Shoichet。

　　为了解析出D4受体的高分辨率结构，这些研究人员在三年多的时间里开展一系列实验让它形成结晶。他们让D4受体分子溶解于基于水的缓冲液中，随后缓慢地移除水分。随后，为了确保它们是完全静止的以便对它们进行成像，他们采用了多种实验技巧，从而在非常合适的条件下仔细地移除水分，直到它们紧紧地挤在一起形成晶体，接着利用X射线轰击形成的晶体。结果就是获得迄今为止第一张超高分辨率的结合到抗精神病药物奈莫必利（nemonapride）上的D4受体的结构图。

　　接着，这些研究人员利用这种新的高分辨率结构和他们开发的计算建模程序，对60万种化合物进行虚拟评估。一旦鉴定出10种候选化合物很可能是D4受体的结合物，他们就在实验室中对它们进行实验测试。

　　他们发现这10种化合物中的两种结合到D4受体上，但是这种结合相对较为松弛。以这两种化合物为起始点，他们经过反复实验，设计和测试了几十种新的可能更加紧密地结合到D4受体上的化合物。

　　最终，通过调整化学键和离子相互作用，以及添加新的化学基团，这些研究人员鉴定出一种化合物UCSF924，计算机模拟结果表明它能够非常紧密地结合到D4受体上。当在实验室对这种化合物进行测试时，他们证实相比于初始的化合物，它能够结合到D4受体上的强度增加了1000倍。

　　5.Science：解析出人LAMTOR复合物的晶体结构

　　doi:10.1126/science.aao1583

　　LAMTOR（由late endosomal/lysosomal adaptor、MAPK和mTOR组成）复合物，也被称作Ragulator，控制着溶酶体表面上的mTORC1复合物活性。作为一种对来自生长因子受体和营养物可获得性的输入与代谢、细胞生长和分化进行协调的信号中枢，mTORC1复合物获得了大量关注。Mariana E. G. de Araujo等人报道了在溶酶体膜上协助组装mTORC1的LAMTOR（或者说“Ragulator”）复合物的晶体结构。结构和功能研究揭示出LAMTOR1缠绕在其他的亚基周围，让它们保持在原位，并且与这种复合物中的Rag鸟苷三磷酸酶相互作用。

　　6.Science：长期的空间记忆依赖于联络皮层和海马体中的振荡波纹之间的偶联

　　doi:10.1126/science.aan6203

　　外显记忆（Explicit memory）形成涉及将来自海马体的快速编码的信息转移到联络皮层（association cortex）的长期储存位点中。Dion Khodagholy等人开发出一种微电极系统用于同时大规模地电生理监测大鼠新皮层中的多个位点。他们仅在联络皮层中观察到离散的被称作波纹（ripples）的高频新皮层振荡。这些皮层波纹与海马体波纹具有很多共同之处。海马体波纹与后顶叶皮层（posterior parietal cortex）中的皮层波纹偶联在一起，其中后顶叶皮层是一种与空间记忆相关的联络皮层区域。在诱导依赖于海马体的长期空间记忆产生之后，这种偶联在睡眠期间增加了。

　　7.Science：揭示硫辛酰合酶（LipA）的催化机制

　　doi:10.1126/science.aan4574； doi:10.1126/science.aap9299

　　硫辛酸（lipoic acid）是一种含硫的八碳脂肪酸，在硫辛酰合酶（lipoyl synthase, LipA）的作用下，它的两个碳原子上附加着硫原子。LipA中的一个辅助性的[4Fe-4S]簇提供硫原子。Erin L. McCarthy和Squire J. Booker证实在大肠杆菌中，这个辅助性的[4Fe-4S]簇是通过铁硫簇载体蛋白NfuA而恢复到原状。这发生得如此之快以至于LipA能够在硫辛酸生物合成的最后一个步骤中催化性地发挥作用。

　　8.Science：分类学限制的基因导致Rhagovelia昆虫适应新的环境

　　doi:10.1126/science.aan2748

　　存在密切亲缘关系的有机体的基因组是类似的，但是含有导致不同的表型和生活方式产生的变异。进化创新（evolutionary innovation）如昆虫翅膀和鸟类羽毛的起源对进化生物学提出了挑战，这是因为这些从头出现的复杂性状不能够轻易地通过自然选择加以解释。水上行走的Rhagovelia昆虫在它的中足表面上进化出一个推动性翼片（propelling fan），这与它在快速流动的溪水表面上的生活相关联。M. Emília Santos等人发现geisha和mother-of-geisha基因引起翼片发育和进化，而且这种进化创新对Rhagovelia昆虫适应它的环境是至关重要的。因此，分类学限制的基因（taxon-restricted gene）能够直接导致分类学限制的新性状，从而允许适应之前未开发的生态位（ecological niche）。

　　9.Science：近期的自然选择导致英国大山雀进化出更长的鸟嘴

　　doi:10.1126/science.aal3298

　　很多研究已发现证据表明在对环境变化作出的反应中发生快速进化。在大多数情况下，人们已提出哪些性状可能事先作出最强的反应。Mirte Bosse等人利用含有一种选择标记的基因组区域鉴定出发生变化的性状。在英国的大山雀（Parus major）中，携带选择标记的基因组区域总是包含有与鸟嘴生长相关的基因。事实上，英国鸟类不仅具有更长的鸟嘴，而且这些更长的鸟嘴与增加的健康相关联。这些变化可能反映了过去几十年里国内花园鸟类饲养者的增加。