上海交通大学教授最新Cell文章：端粒酶如何被召集

　　端粒酶被许多科学家认为是永生化（immortalization）的关键，原因在于这种酶可以把DNA复制损失的端粒填补起来，修复延长端粒，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。但认识端粒酶的作用机制并不容易，近期来自上海交通大学医学院第九人民医院，上海精准医学研究院等处的研究人员发表了题为“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”的文章，整合了之前的研究模型，解析了关键的端粒酶召集过程，并提供了有关端粒生物学的重要结构信息。

　　这一研究成果公布在12月28日的Cell杂志上，文章的通讯作者为上海交通大学第九人民医院雷鸣（Ming Lei）教授，以及吴健（Jian Wu，音译）。雷鸣教授早年毕业于清华大学，主要从事染色体结构生物学等方面的研究，曾荣获美国癌症学会青年科学家奖、Howard Hughes Medical Institute 青年科学家奖，2012年入选“千人计划”。

　　端粒(Telomere)是真核细胞线性染色体末端的一小段DNA与蛋白质的复合体，这一小段DNA又称为端粒DNA，由TTAGGG串联重复而成的寡核苷酸序列组成。维持端粒长度的主要机制是通过端粒酶对端粒重复序列进行延伸，端粒酶调控的分子机制是多层次的，调控过程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶装配和亚细胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一环节。

　　之前的研究表明，端粒酶是通过调控亚基Ku和Est1分别与端粒酶RNA（TLC1）和端粒蛋白Sir4和Cdc13的独立相互作用，来召集端粒酶到端粒，其中端粒酶调控亚基Est1可以促进端粒单链DNA形成G4链高级结构，并且该活性对于体内端粒酶活性是必需的。然而迄今为止，关于端粒酶的召集过程，科学家们了解的并不多。

　　在这篇文章中，研究人员报告了Ku异二聚体，Est1与其关键结合伴侣形成的复合物的晶体结构。从中研究人员发现了两个主要的研究结论：

　　（1）Ku能特异性结合端粒酶RNA，其方式与DNA结合的方式截然不同；

　　（2）Est1通过两个独立的口袋来结合不同的Cdc13基序。

　　Est1的N-末端Cdc13-结合位点与TLC1-Ku-Sir4途径合作，共同帮助端粒酶召集，而C末端并不是Est1体外结合所必需的，但却是体内端粒维持必需的。

　　这一研究结果整合了之前的研究模型，并提供了有关端粒生物学的重要结构信息。

　　端粒酶研究的另外一个重要方面在于其对于癌症的意义，因为虽然成人人体组织中端粒酶不多，但是在大多数癌症中，它是丰富的，并可以允许无限的细胞生长。抑制肿瘤细胞中端粒酶对端粒的保护作用，可能会抑制疾病，但在正常细胞中，端粒长度缩短是有缺点的：它与人类和许多其他动物的衰老进程有着密切的联系。因为端粒酶招募蛋白可能被抑制，以阻止癌症的生长，它们可能会被鼓励来减缓衰老。然而，这可能会有引发癌症的风险，因为癌症和衰老几乎都有一种阴阳关系。